Caracterização farmacológica do sulfeto de hidrogênio (h2s) derivado do tecido adiposo perivascular (pvat) na hipertensão gestacional

Abstract

INTRODUÇÃO: O tecido adiposo perivascular (PVAT) libera sob condições fisiológicas fatores de relaxamento derivados do tecido adiposo (ADRF), que possivelmente desempenham um papel importante na modulação do tônus vascular. Foi demonstrado que a inativação de canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP) aboliu o efeito anticontratil do PVAT. Outros estudos mostraram que o sulfeto de hidrogênio (H2S) é produzido pelo PVAT devido a expressão da sua enzima precursora cistationina gamma liase (CSE) e que o H2S atua através ativação dos KATP. Além disso, o PVAT sofre uma disfunção em condições fisiopatológicas como a hipertensão. No entanto, seus efeitos ainda não são bem explorados durante a hipertensão gestacional. Portanto, nosso objetivo foi examinar o envolvimento do H2S derivado do PVAT na modulação do tônus vascular de ratas prenhes hipertensas e normotensas. MÉTODOS: Foram realizadas curvas concentração-resposta induzidas pela fenilefrina na presença e ausência de PVAT e endotélio em ratas prenhes normotensas (Norm- Preg) e hipertensas (HTN-Preg). A pressão arterial materna, os parâmetros fetais e placentários, a angiogenese e os níveis de H2S também foram avaliados. RESULTADOS: A hipertensão gestacional foi associada ao desequilíbrio angiogênico e a restrição do crescimento fetal e placentário e o PVAT não se mostrou disfuncional. Além disso, sob a formação estimulada de H2S pelo PVAT, mas não no endotélio, houve redução nas curvas concentração-resposta à fenilefrina em aortas de ratas HTN-Preg. Ainda, o inibidor da síntese de H2S foi responsável por eliminar os efeitos anticontráteis exercidos pelo PVAT e pelo endotélio. Ademais, o efeito anticontrátil do PVAT, mas não do endotélio foi abolido pelo bloqueador dos canais de potássio sensíveis ao ATP. Consistentemente, níveis elevados de H2S no PVAT, placenta e plasma, mas não em aortas sem PVAT também foram observados no grupo HTN-Preg. CONCLUSÃO: O PVAT e o endotélio exercem efeitos anticontráteis, mas a ação do PVAT é dependente de canais de potássio sensíveis ao ATP em aorta de ratas prenhes normotensas e hipertensas, enquanto que a formação estimulada de H2S preserva o efeito anticontrátil do PVAT, mas não do endotélio, em aorta de ratas prenhes hipertensas, sugerindo um papel fundamental do H2S derivado do PVAT.

INTRODUCTION: Perivascular adipose tissue (PVAT) releases diffusible adipocyte- derived relaxing factors (ADRFs) under physiological conditions, which possibly play key roles to modulate the vascular tone. It was demonstrated that the inactivation of ATP-sensitive potassium channels (KATP channels) impaired the anticontractile effect of PVAT. Further studies have shown that hydrogen sulfide (H2s) is released by PVAT due to the expression of cystathionine gamma lyase (CSE) and that (H2s) acts through the activation of KATP channels. In addition, PV A T is impaired in pathophysiological situations such as hypertension. However, it is not yet well explorated during hypertension in pregnancy. Therefore, we aimed to examine the involvement of PVAT-derived H2S to modulate the vascular tone in aorta from normotensive and hypertensive pregnant rats. METHODS: Phenylephrine-induced contractions in the presence and absence of PVAT and endothelium in aortas from normotensive pregnant (Norm-Preg) and HTN-Preg rats were investigated. Maternal blood pressure, fetal-placental parameters, angiogenesis and H2S levels were also assessed. RESULTS: Hypertensive pregnancy associated with angiogenic imbalance and fetal- placental growth restrictions revealed that there is no PVAT dysfunction. Moreover, under stimulated H2S formation PVAT, but not endothelium, reduces phenylephrine-induced contractions in aortas from HTN-Preg rats. Also, H2S synthesis inhibitor abolishes anticontractile effects displayed by PVAT and endothelium. Furthermore, anticontractile effect of PVAT, but not of endothelium, was eliminated by ATP-sensitive potassium channels blocker. Consistently, increased H2S levels in PVAT, placenta and plasma, but not in aortas without PVAT were observed in the HTN-Preg group as well. CONCLUSIONS: PVAT and endothelium provide anticontractile effects, but PVAT action is ATP-sensitive potassium channels dependent in aortas from normotensive and hypertensive pregnant rats, while stimulated H2S production preserves anticontractile effect of PVAT, but not of endothelium, in aortas from hypertensive pregnant rats, implying a key role for PVAT-derived H2S.