Synthesis, characterization and evaluation of the physicochemical properties of new multicomponent pharmaceutical systems of valsartan and norfloxacin

Abstract

Um dos grandes desafios no desenvolvimento de novos fármacos e um problema frequente nos já comercializados é a baixa solubilidade aquosa, que pode afetar diretamente a biodiponibilidade de um princípio ativo. A busca por novas abordagens de como melhorá-la recebem destaque da comunidade acadêmica e do setor farmacêutico. Nesse contexto, a prospecção e estudo de formas multicomponentes farmacêuticas visa a melhoria de propriedades físico químicas de fármacos, com grande foco no aumento da solubilidade aquosa. Dessa forma, este estudo visou a obtenção de novas formas farmacêuticas multicomponentes do anti-hipertensivo com baixa solubilidade aquosa valsartana e sua caracterização térmica, espectroscópica e estrutural, além do estudo de viabilidade de escalonamento de cocristais de norfloxacino. Os coamorfos e misturas eutéticas foram preparados utilizando o método mecanoquímico, bem como síntese em solução para obtenção dos novos sais de valsartana. A partir dos dados de análise térmica foram ainda construídos diagramas de fase binários, o que possibilitou a compreensão do equilíbrio sólido-líquido para as misturas eutéticas, e gráficos que demostram o comportamento vítreo borrachoso dos coamorfos. A partir do estudo de cristalização em solução foram construídos diagramas ternários para determinar melhores condições de síntese em solução de cocristais do antibiótico norfloxacino. Ainda foram utilizadas técnicas difratométricas e espectroscópicas na caracterização dos sistemas obtidos e ensaios de dissolução, permeação e solubilidade para avaliar suas propriedades. Foram obtidos nesse trabalho, utilizando a valsartana, coamorfos com menor solubilidade, formulações liquidas com maior permeação para o sistema valsartana-mentol, e sais de alta solubilidade com os coformadores roxadustat, ácido fólico e ácido 4- aminobenzóico.

One of the biggest challenges in developing new drugs and a frequent problem in those already marketed is low aqueous solubility, which can directly affect the bioavailability of an active ingredient. The search for new approaches to improve this issue is highlighted by the academic community and the pharmaceutical field. In this context, the prospecting and study of multicomponent pharmaceutical forms aims to improve the physicochemical properties of drugs, with a strong focus on increasing aqueous solubility. Thus, this study aimed to obtain new multicomponent pharmaceutical forms of the antihypertensive with low aqueous solubility valsartan and their thermal, spectroscopic, and structural characterization, in addition to the feasibility study of scaling up norfloxacin cocrystals. The coamorphous and eutectic mixtures were prepared using the mechanochemical method, and solution synthesis was used to obtain the new valsartan salts. From the thermal analysis data, binary phase diagrams were constructed, allowing the understanding of the solid-liquid equilibrium for the beutectic mixtures and graphs demonstrating the glassy-rubbery behavior of the coamorphous. From the study of crystallization in solution, ternary diagrams were constructed to determine the best conditions for the synthesis in solution of cocrystals of the antibiotic norfloxacin. Diffractometric and spectroscopic techniques were also used to characterize the systems obtained, and dissolution, permeation, and solubility tests were used to evaluate their properties. In this work, coamorphous with lower solubility, liquid formulations with higher permeation for the valsartan-menthol system, and high-solubility salts with the coformers roxadustat, folic acid, and 4-aminobenzoic acid were obtained using valsartan.