Eficácia e tolerância do peeling de fenol-cróton 1,6% versus imiquimode 5% tópico no tratamento de queilites actínicas: um ensaio clínico randomizado.
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Data
2024-12-19
Orientador
Miot, Hélio Amante 
Coorientador
Miola, Anna Carolina
Pós-graduação
Fisiopatologia em Clínica Médica - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A queilite actínica (QA) é uma lesão classificada como alteração potencialmente maligna, que consiste na inflamação da mucosa labial devido à exposição solar crônica. Estima-se que de 3,9 até 28,4% da população brasileira possa ser acometida. Leucoplasia é a forma mais frequente da QA. Existem diversos tratamentos para as QAs objetivando à prevenção do surgimento do carcinoma espinocelular (CEC), tais como: terapia fotodinâmica, criocirurgia, ablação com laser de CO2, terapia fotodinâmica, eletrodissecção, vermilhonectomia e o uso de agentes tópicos isolados ou combinados com intervenções, como imiquimode 5% e 5-fluoracil. Até o momento, no entanto, não existe um tratamento consensual. O imiquimode é um medicamento tópico estimulante da resposta imune inata através do toll-like receptor 7 com ação indireta antiviral e antitumoral, com boa resposta no tratamento da queilite actínica. O peeling profundo de fenol-cróton, por sua vez, atua destruindo por completo a epiderme e remodelando o colágeno e fibras elásticas dérmicas promovendo, ao final de 15 a 21 dias, a reepitelização local com queratinócitos jovens e sem displasia. Dessa forma, o peeling de fenol-cróton pode ser uma nova estratégia terapêutica rápida e de baixo custo para o tratamento das QAs. O objetivo desse estudo foi comparar a eficácia do peeling de fenol-cróton 1,6% versus imiquimode 5% tópico no tratamento das QAs do lábio inferior. Foi conduzido um ensaio clínico aberto, paralelo, randomizado, comparativo e controlado. Trinta e seis pacientes com idade acima de 18 anos e diagnóstico histológico de QA no lábio inferior e sem tratamento prévio para QA nas últimas oito semanas foram incluídos e divididos em dois grupos: 18 pacientes foram submetidos ao peeling de fenol cróton a 1,6% e 18 pacientes foram tratados com imiquimode 5% creme à noite, três vezes na semana, durante trinta dias. Ocorreram reavaliações em uma, três e oito semanas e após seis meses do início dos tratamentos. O desfecho primário foi o clearance completo das QAs no D180 e os secundários constituíram os efeitos adversos, tolerabilidade, preferência por tratamentos e alterações histopatológicas nas áreas tratadas. O grupo consistiu em 36 pacientes, homogêneos quanto às principais características demográficas. Não houve desistências ou desvios de protocolo para esta amostra. Nenhum paciente desenvolveu CEC durante os 180 dias de acompanhamento. Após oito semanas das intervenções, a remissão clínica total da QA foi alcançada em 17 participantes (94%; IC 95% 72-99%) do grupo 1,6%-CROTON; entretanto, nenhum participante (0%; IC 95% 0-21%) do grupo 5%-IMI estava livre da leucoplasia e hiperqueratose (p<0,01). Reduções no borramento da borda do vermilhão, discromia, leucoplasia e hiperqueratose foram mais proeminentes no grupo 1,6%-CROTON (p≤0,01). Leucoplasia (clearance 6%) e ulceração (clearance 61%) foram detectadas em D180 no grupo 5%-IMI. A remissão clínica total no D180 foi igual à do D56. O número estimado necessário para tratar (NNT) e a redução absoluta do risco para remissão clínica foram de 1,1 (IC 95% 1,0-1,2) e 94% (84-99%) no D56 (p<0,001). Em relação à melhora geral do lábio inferior desde o início do tratamento até o D180 o escore GAIS foi superior no grupo 1,6%-CROTON (p<0,01). Todos os participantes do grupo 1,6%-CROTON experimentaram melhora no D180, já a melhora geral foi observada em somente 12 participantes (67%; IC 95% 50-83%) do grupo 5%-IMI. A avaliação histológica revelou que o escore KIN, a intensidade da elastose solar, hiperqueratose, hipergranulose e paraqueratose diminuíram para o grupo 1,6%-CROTON, mas não para o grupo 5%-IMI (p<0,05). A remissão histológica (KIN = 1) foi alcançada em 13 participantes (72%; IC 95% 49-87%) do grupo 1,6%-CROTON e em 3 (17%; IC 95% 5-40%) do grupo 5%-IMI (p<0,01). O NNT estimado e a redução do risco absoluto para remissão histológica foram de 1,8 (IC 95% 1,2-3,5) e 56% (29-83%) no D56 (p<0,001). A análise interina deste grupo de inclusão primário levou à interrupção precoce do ensaio por futilidade, uma vez que foi detectada diferença significativa entre os grupos de tratamento. Os efeitos adversos mais intensos no grupo 1,6%-CROTON ocorreram no D7 e diminuíram no D21. Em contraste, no grupo 5%-IMI, os efeitos adversos persistiram até o D21. No D56, nenhum efeito adverso foi relatado. Nenhuma cicatriz foi detectada em nenhum participante do estudo. Dez participantes do grupo 5%-IMI que não obtiveram remissão clínica se submeteram ao tratamento subsequente com uma sessão de peeling labial com fenol-cróton a 1,6%. Sete (70%) deles apresentaram eliminação total das lesões após 180 dias de acompanhamento.
Ensaios clínicos que avaliam a eficácia dos tratamentos tópicos para QA são escassos. No estudo, o tratamento da QA com sessão única de peeling de fenol-cróton a 1,6% apresentou resultados clínicos e histológicos superiores aos do creme tópico de imiquimode a 5%, três vezes por semana, durante um mês. A alternativa do uso do peeling de fenol-cróton a 1,6% permite o tratamento das variadas apresentações clínicas de QAs nos diversos níveis da atenção à saúde, oferecendo uma opção de baixo custo, viável e efetiva em uma única aplicação, realizada pelo dermatologista. Isso contrasta com os tratamentos dependentes da aplicação do paciente em múltiplas sessões (como o imiquimode tópico) e propensos à má adesão, especialmente devido aos efeitos adversos, que podem comprometer a eficácia da intervenção.
As potenciais limitações do estudo são seu desenho monocêntrico e a interrupção precoce, devido à análise interina que detectou diferenças consistentes entre os grupos. Somado a isso, uma maior duração do tratamento poderia melhorar a eficácia do imiquimode. Concluindo, uma única sessão de peeling de fenol-cróton a 1,6% produziu resultados clínica e histologicamente superiores com menor tempo de inatividade do que o creme tópico de imiquimode a 5% por 30 dias para o tratamento de QA.
Resumo (inglês)
Actinic Cheilitis (AC) is a potentially malignant lesion, consisting of inflammation of the lip mucosa due to chronic sun exposure. It is estimated that between 3.9% and 28.4% of the Brazilian population may be affected. Leukoplakia is the most common form of AC. There are various treatments for ACs aimed at preventing the development of squamous cell carcinoma (SCC), such as photodynamic therapy, cryosurgery, CO2 laser ablation, photodynamic therapy, electrodessication, vermilionectomy, and the use of topical agents alone or combined with interventions, such as 5% imiquimod and 5-fluorouracil. However, there is currently no consensus treatment. Imiquimod is a topical medication that stimulates innate immune response through toll-like receptor 7, with indirect antiviral and antitumor effects, and shows good response in the treatment of actinic cheilitis. The phenol-croton deep peel, in turn, completely destroys the epidermis and remodels collagen and dermal elastic fibers, promoting local re-epithelialization with young keratinocytes free of dysplasia within 15 to 21 days. Thus, the phenol-croton peel may offer a new, rapid, and low-cost therapeutic strategy for treating ACs. The aim of this study was to compare the efficacy of 1.6% phenol-croton peel versus 5% topical imiquimod in treating ACs on the lower lip. An open, parallel, randomized, comparative, and controlled clinical trial was conducted. Thirty-six patients over 18 years of age with histologically confirmed AC on the lower lip and no previous AC treatment within the last eight weeks were included and divided into two groups: 18 patients underwent the 1.6% phenol-croton peel, and 18 patients were treated with 5% imiquimod cream at night, three times a week, for 30 days. Reassessments occurred at one, three, and eight weeks, and after six months from the start of treatments. The primary endpoint was complete clearance of ACs at D180, and secondary outcomes included adverse effects, tolerability, treatment preference, and histopathological changes in treated areas. The group consisted of 36 patients, homogeneous in terms of main demographic characteristics. There were no dropouts or protocol deviations for this sample, and no patients developed SCC during the 180-day follow-up.
After eight weeks of interventions, total clinical remission of AC was achieved in 17 participants (94%; 95% CI 72-99%) in the 1.6%-CROTON group, but no participants (0%; 95% CI 0-21%) in the 5%-IMI group were free of leukoplakia and hyperkeratosis (p<0.01). Reductions in vermilion border blurring, dyschromia, leukoplakia, and hyperkeratosis were more prominent in the 1.6%-CROTON group (p≤0.01). Leukoplakia (6% clearance) and ulceration (61% clearance) were observed at D180 in the 5%-IMI group. Total clinical remission at D180 was the same as at D56. The estimated number needed to treat (NNT) and absolute risk reduction for clinical remission were 1.1 (95% CI 1.0-1.2) and 94% (84-99%) at D56 (p<0.001). Regarding overall improvement of the lower lip from baseline to D180, the GAIS score was superior in the 1.6%-CROTON group (p<0.01). All participants in the 1.6%-CROTON group showed improvement at D180, while overall improvement was observed in only 12 participants (67%; 95% CI 50-83%) in the 5%-IMI group. Histological assessment revealed that the KIN score, intensity of solar elastosis, hyperkeratosis, hypergranulosis, and parakeratosis decreased for the 1.6%-CROTON group but not for the 5%-IMI group (p<0.05). Histological remission (KIN = 1) was achieved in 13 participants (72%; 95% CI 49-87%) in the 1.6%-CROTON group and in 3 (17%; 95% CI 5-40%) in the 5%-IMI group (p<0.01). The estimated NNT and absolute risk reduction for histological remission were 1.8 (95% CI 1.2-3.5) and 56% (29-83%) at D56 (p<0.001). Interim analysis of this primary inclusion group led to early trial discontinuation for futility, as significant differences were detected between treatment groups. The most intense adverse effects in the 1.6%-CROTON group occurred at D7 and decreased by D21. In contrast, adverse effects in the 5%-IMI group persisted until D21. No adverse effects were reported by D56, and no scarring was detected in any participant. Ten participants from the 5%-IMI group who did not achieve clinical remission underwent subsequent treatment with a session of 1.6% phenol-croton lip peel. Seven (70%) of them achieved total lesion clearance after 180 days of follow-up. Clinical trials assessing the efficacy of topical treatments for AC are scarce. In this study, treatment of AC with a single session of 1.6% phenol-croton peel showed superior clinical and histological results compared to 5% topical imiquimod cream applied three times a week for one month. The 1.6% phenol-croton peel offers a low-cost, feasible, and effective option for treating various clinical presentations of AC at different levels of healthcare, administered by dermatologists in a single application. This contrasts with patient-applied treatments requiring multiple sessions (like topical imiquimod), which may have poor adherence due to adverse effects that could compromise intervention efficacy. Potential limitations of the study include its single-center design and early discontinuation due to interim analysis detecting consistent differences between groups. Additionally, a longer treatment duration could improve the efficacy of imiquimod. In conclusion, a single session of 1.6% phenol-croton peel produced clinically and histologically superior results with shorter downtime than 5% topical imiquimod cream for 30 days in the treatment of AC.
Descrição
Palavras-chave
Idioma
Português
Como citar
GARBERS, Luiz Eduardo Fabricio de Melo. Eficácia e tolerância do peeling de fenol-cróton 1,6% versus imiquimode 5% tópico no tratamento de queilites actínicas: um ensaio clínico randomizado. 2025. Tese (Doutorado em Fisiopatologia em
Clínica Médica). Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Medicina, Botucatu, 2024.
