Análise de microRNAs como preditores de resposta clínica e endoscópica em pacientes com retocolite ulcerativa tratados com infliximabe
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Data
2024-12-18
Autores
Orientador
Sassaki, Ligia Yukie 
Coorientador
Valencise Quaglio, Ana Elisa
Souza de Oliveira, Ellen Cristina
Bazeia Lima, Talles
Pós-graduação
Fisiopatologia em Clínica Médica - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (inglês)
Introduction: Inflammatory Bowel Disease (IBD) includes Crohn's disease (CD) and Ulcerative Colitis (UC), both characterized by chronic intestinal inflammation of multifactorial etiology. UC is characterized by diffuse inflammation that usually begins in the rectum with variable colonic extension. Biological therapy has revolutionized the treatment of IBD, reducing rates of surgery, hospitalization and death, and includes drugs with different mechanisms of action, such as anti-TNFs (tumor necrosis factor), anti-integrins and anti-interleukins, with infliximab (IFX) being the first biological approved for use in UC. The choice of treatment is a challenge due to the marked heterogeneity among patients and the various behaviors of the disease, in addition to the lack of predictors of response to biological therapy. Identification of biomarkers such as microRNAs (miRNAs) becomes important to guide the therapeutic choice, making it individualized and more precise. Objective: To identify miRNAs that predict clinical and endoscopic response to IFX in patients with UC. Methodology: A retrospective cohort study was conducted including 18 patients with UC who responded (n=9) and did not respond (n=9) to IFX and were referred from the IBD outpatient clinic of the Clinical Hospital of the Botucatu School of Medicine and the High-Cost Medication Infusion Center at Clinical Hospital. The patients were biologic therapy-naïve and received an induction dose of IFX of 5 mg/kg at weeks 0, 2, and 6, followed by maintenance every 8 weeks. Twelve target miRNAs extracted from formalin-fixed, paraffin-embedded colonic tissue samples obtained during pre- and post-treatment colonoscopy were analyzed. Therapeutic response was defined as endoscopic Mayo 0 or 1. Statistical analysis: descriptive statistics, association tests, and logistic regression. Results: The mean age of patients was 38.7 years and 66.7% were female. Regarding the extent of the disease, 83.3% had pancolitis. The disease duration was 55.8 ± 66.1 months. Regarding the analysis of miRNA expression, miR-31-5p showed reduced expression in both groups after treatment with IFX, however, with statistical significance in the responder group (p=0.03).Conclusion: Patients with UC responding to IFX had decreased expression of miR-31-5p. This regulates IL-25 and activates Th1/Th17-mediated inflammation, in addition to regulating IL-13 signaling by reducing the expression of its receptor IL-13Rα1 in UC. Our results reinforce the importance of the expression of this miRNA, indicating a relationship between miR-31-5p and the efficacy of drug treatment with IFX in UC.
Keywords: MicroRNA; Biomarker; Biological therapy; Ulcerative colitis; Inflammatory bowel disease.
Resumo (português)
Introdução: Doença Inflamatória Intestinal (DII) abrange a doença de Crohn (DC) e a Retocolite Ulcerativa (RCU), ambas caracterizadas por inflamação intestinal crônica, de etiologia multifatorial. RCU caracteriza-se por inflamação difusa que geralmente se inicia no reto com extensão colônica variável. A terapia biológica revolucionou o tratamento da DII, reduziu taxas de cirurgia, hospitalização e óbito, e compreende medicamentos com diferentes mecanismos de ação, como os anti-TNFs (Fator de necrose tumoral), anti-integrinas e anti-interleucinas, sendo o infliximabe (IFX) o primeiro biológico aprovado para uso na RCU. A escolha do tratamento é um desafio devido a acentuada heterogeneidade entre os pacientes e os vários comportamentos da doença, além de não haver até o momento preditores de resposta à terapia biológica. Identificação de biomarcadores como os microRNAs (miRNAs) torna-se importante para guiar a escolha terapêutica, tornando-a de forma individualizada e mais precisa. Objetivo: Identificar os miRNAs preditores de resposta clínica e endoscópica ao IFX nos pacientes portadores de RCU. Metodologia: Foi desenvolvido estudo de coorte retrospectivo com inclusão de 18 pacientes com RCU respondedores (n=9) e não respondedores (n=9) ao IFX oriundos do ambulatório de DII do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Botucatu e do Centro de Infusão de Medicamentos de Alto Custo do Hospital das Clínicas. Os pacientes eram virgens de terapia biológica e fizeram dose de indução de IFX de 5mg/kg nas semanas 0, 2 e 6 e manutenção a cada 8 semanas. Foram analisados 12 miRNAs alvos extraídos de amostras de tecido colônico fixados em formalina e embebidas em parafina, obtidas em exame de colonoscopia nos momentos pré e pós-tratamento. A resposta terapêutica foi definida como Mayo endoscópico 0 ou 1. Análise estatística: estatística descritiva, testes de associação e regressão logística. Resultados: A idade média dos pacientes foi de 38,7 anos e 66,7% eram do sexo feminino. Em relação à extensão da doença, 83,3% apresentavam pancolite. O tempo de doença foi de 55,8 ± 66,1 meses. Quanto a análise de expressão dos miRNAs, o miR-31-5p apresentou redução de expressão nos dois grupos pós tratamento com IFX, porém, com significância estatística no grupo respondedor (p=0,03). Conclusão: Pacientes com RCU repondedores ao IFX apresentaram expressão diminuída de miR-31-5p. Este miRNA regula a IL-25 e ativa a inflamação mediada por Th1/Th17, além de regular a sinalização da IL-13 ao reduzir a expressão do seu receptor IL-13Rα1 na RCU. Nossos resultados reforçam a importância da expressão deste miRNA indicando uma relação entre o miR-31-5p e a eficácia ao tratamento medicamentoso com IFX na RCU.
Palavras-Chaves: MicroRNA; Biomarcador; Terapia biológica; Retocolite ulcerativa; Doença inflamatória intestinal.
Descrição
Idioma
Português
Como citar
GRILLO, Thais Gagno. Análise de MicroRNAs como preditores de resposta clínica e endoscópica em pacientes com retocolite ulcerativa tratados com infliximabe. 2025. Tese (Doutorado em Fisiopatologia em Clínica Médica). Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Medicina, Botucatu. 2024.
