Publicação: Diversidade genética e variantes estruturais do bloco alfa do complexo principal de histocompatibilidade humano
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Data
Autores
Orientador
Castelli, Erick da Cruz 
Coorientador
Pós-graduação
Patologia - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
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Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
O MHC humano possui cerca de 224 genes, a maioria deles está relacionada de alguma forma com o sistema imunitário. O bloco alfa do MHC humano compreende genes importantes do complexo HLA, como HLA-F, HLA-G e HLA-A. HLA-F e HLA-G são genes HLA não clássicos que possuem baixa variabilidade, expressão restrita em tecidos e tem função imunomodulatória, enquanto HLA-A é um gene altamente polimórfico e importante para a apresentação de antígenos. Este segmento também apresenta algumas variantes estruturais, como elementos Alu e CNVs. O HLA-G e o HLA-A foram anteriormente descritos para frequência e variabilidade em pequenas amostras, além disso, a diversidade de HLA-F em populações mundiais é desconhecida. Aqui aplicamos um pipeline de bioinformática que otimiza o mapeamento de leituras curtas para genes HLA e permite a determinação de haplótipos confiáveis para pesquisar a diversidade genética do bloco alfa do MHC em 1323 brasileiros, juntamente da avaliação de três variantes estruturais, AluyHF, AluyHG e esv3608493, em uma amostra altamente miscigenada da maior cidade brasileira, São Paulo. O HLA-F é o mais conservado, com 82,65% dos cromossomos codificando a mesma proteína HLA-F e com apenas uma proteína adicional frequente. O gene HLA-A mostrou-se altamente polimórfico, com 96 sequências genômicas codificando 59 proteínas, incluindo as raras. Foi encontrado forte LD entre AluyHF e HLA-F, mas não com alelos específicos de HLA-F. Enquanto AluyHG foi encontrado em forte LD com um alelo específico de HLA-G, G*01:01:01:01/UTR-1, e esv3608493 foi associado apenas aos alelos HLA-A*23 e A*24. Também detectamos haplótipos frequentes em nossa amostra, especialmente a estreita relação entre os alelos HLA-G e HLA-A. Por esse motivo, a evidência de seleção balanceadora em ambos os genes pode não ser independente, pois a alta heterozigose em um locus aumentaria a heterozigose no outro. Esses dados reúnem um conjunto de informações valiosas sobre a variabilidade e estrutura de haplótipos estendidos na região do alfa-bloco do complexo HLA, que podem contribuir em estudos clínicos e evolutivos.
Resumo (inglês)
Human MHC has about 224 genes, most of which are related in some way to the immune system. The alpha block of human MHC comprises important genes of the HLA complex, such as HLA-F, HLA-G, and HLA-A. HLA-F and HLA-G are non-classical HLA genes that have low variability, restricted expression in tissues and have an immunomodulatory function, while HLA-A is a highly polymorphic gene and important for the presentation of antigens. This segment also has some structural variants, such as Alu elements and CNVs. HLA-G and HLA-A have previously been described for frequency and variability in small samples, also, the diversity of HLA-F in populations worldwide is unknown. Here we apply a bioinformatics pipeline that optimizes the mapping of short readings for HLA genes and allows the determination of reliable haplotypes to research the genetic diversity of the MHC alpha block in 1323 Brazilians, together with the evaluation of three structural variants, AluyHF, AluyHG, and nsv823470, in a highly mixed sample from the largest Brazilian city, São Paulo. HLA-F is the most conserved, with 82.65% of chromosomes encoding the same HLA-F protein and with only one additional frequent protein. The HLA-A gene was shown to be highly polymorphic, with 96 genomic sequences encoding 59 proteins, including rare ones. Strong LD was found between AluyHF and HLA-F, but not with specific HLA-F alleles. While AluyHG was found in strong LD with a specific HLA-G allele, G*01:01:01:01/UTR-1 and nsv823470 were associated only with the HLA-A*23 and A*24 alleles. We also detected frequent haplotypes in our sample, especially the close relationship between the HLA-G and HLA-A alleles. For this reason, the evidence of balanced selection in both genes may not be independent, since high heterozygosity in one locus would increase heterozygosity in the other. These data bring together a set of valuable information about the variability and structure of extended haplotypes in the alpha-block region of the HLA complex, which can contribute to clinical and evolutionary studies.
Descrição
Palavras-chave
Alpha block, HLA, MHC, NGS, Variantes estruturais
Idioma
Português
