Papéis da conexina 43 e panexina 1 durante o processo de carcinogênese do cólon
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Data
2023-04-28
Autores
Orientador
Romualdo, Guilherme Ribeiro
Barbisan, Luis Fernando 
Coorientador
Pós-graduação
Patologia - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
O Câncer Colorretal (CCR) é o quarto tipo de câncer mais incidente e terceiro mais letal no mundo. Sua etiologia é multifatorial, predominantemente esporádica e está associada ao estilo de vida do paciente. O início dessa doença é morfologicamente caracterizado pelo desenvolvimento de lesões pré-neoplásicas: focos de criptas aberrantes (FCA), que evoluem para adenomas e posteriormente para o CCR. A Conexina 43 (Cx43) e a Panexina 1 (Panx1) são proteínas formadoras de hemicanais envolvidos em diferentes funções biológicas, além de ambas poderem atuar estimulando ou inibindo a carcinogênese, conforme o tipo e estágio do câncer. No entanto, pouco se sabe sobre a ação dessas proteínas no CCR, onde suas funções ainda devem ser compreendidas. Portanto, este trabalho avaliou o papel da Cx43 e da Panx1 sob os estágios iniciais da carcinogênese colorretal. Para tanto, fêmeas de camundongos da linhagem C57BL/6J heterozigotos para Cx43+/- , knockout (KO) para Panx1-/- ou wild type, foram submetidas a um modelo de carcinogênese colorretal quimicamente induzida por seis aplicações intraperitoneais de 1,2-dimetilhidrazina (DMH, 20 mg/kg). Os animais foram eutanasiados oito horas (semana 7) ou 30 semanas (semana 37) após a última aplicação de DMH, tempo estipulado para avaliar a toxicidade colônica subaguda e o desenvolvimento de lesões (pré)neoplásicas, respectivamente. Na semana 7, a deficiência em Cx43 não promoveu alterações colônicas pelos efeitos deletérios induzidos pela DMH, enquanto que o KO para Panx1 aumentou a genotoxicidade em sangue periférico, os níveis de malondialdeído no cólon e a apoptose nas criptas colônicas. Na semana 37, os camundongos Cx43+/- apresentaram um aumento na multiplicidade de FCA, mas nenhuma alteração foi observada quanto a incidência, multiplicidade, volume, proliferação, crescimento e na imunoexpressão da β-catenina em adenomas colorretais. Já os animais Panx1-/- apresentaram aumento no número médio de criptas aberrantes (CA), FCA e na multiplicidade de CA/FCA. Similar aos resultados encontrados, a avaliação in silico de adenomas humanos não revelou correlação da expressão da Cx43 com marcadores de proliferação, apoptose e β-catenina. Os resultados indicam um papel discreto da Cx43 e um possível papel protetivo da Panx1 nos estágios iniciais da carcinogênese colorretal quimicamente induzida em camundongos.
Resumo (inglês)
Colorectal Cancer (CRC) is the fourth most incident and third most lethal cancer type in the world. Its etiology is multifactorial, predominantly sporadic and associated with the patient's lifestyle. The onset of this disease is morphologically characterized by the emergence of pre-neoplastic lesions: aberrant crypt foci (ACF), which evolve into adenomas and later into CRC. Connexin 43 (Cx43) and Pannexin 1 (Panx1) are hemichannel-forming proteins involved different biological functions, and both may act inducing or inhibiting carcinogenesis, depending on the type and stage of cancer. However, little is known about the action of these proteins in CRC, where their functions still need to be understood. Therefore, this work evaluated the role of Cx43 and Panx1 in the early stages of colorectal carcinogenesis. For that, female C57BL/6J mouse heterozygous for Cx43+/-, knockout (KO) for Panx1-/- or wild type, were submitted to a chemically induced colorectal carcinogenesis model induced by six intraperitoneal applications of 1,2-dimethylhydrazine (DMH, 20 mg/kg). The animals were euthanized eight hours (week 7) or 30 weeks (week 37) after the last application of DMH, timepoints were stipulated to evaluate the subacute colonic toxicity and (pre)neoplastic lesions development, respectively. At week 7, Cx43 deficiency did not modify colonic DMH-induced deleterious effects, while Panx1 KO increased genotoxicity in peripheral blood, malondialdehyde levels in the colon, and apoptosis in colonic crypts. At week 37, Cx43+/- mice had an increase in ACF multiplicity, but no alterations were observed in the incidence, multiplicity, volume, proliferation, growth, and in β-catenin immunoexpression in colorectal adenomas. The Panx1-/- animals had an increase in the number aberrant crypts (AC), ACF, and AC/ACF multiplicity. Similar to the in vivo findings, the in silico evaluation of human adenomas did not revealed a correlation of Cx43 expression with proliferation markers, apoptosis and β-catenin. The results indicate a discrete role for Cx43, and a potential protective role for Panx1 in the early stages of chemically induced colorectal carcinogenesis in mice.
Descrição
Idioma
Português