Pesticidas derivados de uracila e a saúde hepática: avaliação dos seus efeitos toxicológicos em vias de sinalização adversa (AOP) em Drosophila melanogaster como modelo alternativo de investigação

Abstract

As doenças hepáticas gordurosas não alcoólicas (NAFLDs) são caracterizadas pelo acúmulo excessivo de lipídios nas células hepáticas, podendo evoluir para quadros clínicos mais graves como o hepatocarcinoma. As NAFLDs são uma grande preocupação para a saúde pública mundial, pois afetam uma grande parcela da população e não existirem terapias eficazes, além de possuírem diversas etiologias, entre elas a exposição a contaminantes ambientais. Dentre esses contaminantes estão aqueles baseados na estrutura de uracila, como bromacil, o qual vem sendo amplamente utilizado na agricultura. Nesse contexto, surge a mosca Drosophila melanogaster como uma importante ferramenta biotecnológica para o estudo de doenças humanas, considerando a homologia de genes e rotas metabólicas entre esses animas e os humanos. Sendo assim, o presente estudo visa avaliar os efeitos do herbicida bromacil na saúde hepática e na homeostase energética utilizando como um modelo translacional a mosca D. melanogaster. Para isso, foram realizadas análises bioquímicas correlatas ao metabolismo energético, análises relacionadas ao funcionamento de mitocôndrias e avaliação da expressão de genes. Sendo assim, os resultados revelaram que o bromacil, principalmente nas concentrações 5 μM e 50 μM, foi capaz de induzir alterações metabólicas através da diminuição da atividade da enzima lactato desidrogenase, diminuição da produção de espécies reativas de oxigênio e diminuição da expressão dos genes cnc, sod1, cat, gtpx e cyp6a2, os quais são correlatos ao estresse oxidativo. Com base nesses resultados, infere-se que o herbicida bromacil está comprometendo o funcionamento das mitocôndrias, devido à baixa produção de EROs e baixa atividade da LDH, além dos resultados indicarem uma deficiência nos sistemas de detoxificação das mitocôndrias. Portanto, o herbicida bromacil pode estar favorecendo a progressão do quadro esteatótico, induzindo disfunções mitocondriais que podem prejudicar as respostas celulares a esse estresse.

Non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) is characterized by the excessive accumulation of lipids in liver cells, which can progress to more serious clinical conditions such as steatohepatitis and hepatocarcinoma. NAFLDs are a major concern for public health worldwide because they affect a large proportion of the population and because there are no effective therapies. In addition, NAFLDs have various etiologies, including exposure to environmental contaminants. Among these contaminants are those based on the uracil structure, such as bromacil, which has been widely used in agriculture. In this context, the Drosophila melanogaster fly has emerged as an important biotechnological tool for the study of human diseases, considering the homology of genes and metabolic pathways between these animals and humans. Therefore, this study aims to evaluate the effects of the pesticide bromacil on liver health and energy homeostasis using the D. melanogaster fly as a translational model. To this end, biochemical analyses related to energy metabolism, analyses related to the integrity and functioning of mitochondria and the evaluation of gene expression were performed. Thus, the results revealed that bromacil, especially at concentrations of 5 μM and 50 μM, was able to induce metabolic alterations by decreasing the activity of the enzyme lactate dehydrogenase and reducing the production of reactive oxygen species. In addition, the results showed that the genes correlated with oxidative stress, cnc, sod1, cat, gtpx and cyp6a2, were all under-expressed. Based on these results, it can be inferred that the pesticide bromacil is compromising the functioning of the mitochondria, in a way that is not yet clear, since the results showed low production of ROS and low LDH activity, as well as indicating a deficiency in the mitochondrial detoxification systems. Thus, the pesticide bromacil may be contributing negatively to the progression of the steatotic condition, inducing mitochondrial dysfunctions that may impair cellular responses to this type of exposure.