A relação entre a expressão de GDF15 e estresse oxidativo no envelhecimento: o efeito do treinamento aeróbio

Abstract

O envelhecimento é caracterizado por mudanças degenerativas causadas pelo aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (EROs) devido à disfunção mitocondrial, o que pode desencadear respostas compensatórias, como a regulação positiva do fator de diferenciação de crescimento 15 (GDF15). O GDF15 é elevado em situações de estresse celular, tal como durante o exercício físico agudo e o envelhecimento, sendo hipotetizado que ele modula o ambiente oxidativo e mitiga os impactos do envelhecimento. Diante disso, este trabalho foi dividido em três estudos: o primeiro estudo teve como objetivo revisar sistematicamente os efeitos do exercício agudo e crônico sobre a expressão do GDF15 em humanos. A revisão sistemática foi conduzida seguindo as diretrizes PRISMA, com buscas realizadas nas bases de dados MEDLINE/PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials e Embase. Os resultados mostraram que o exercício físico agudo pode aumentar as concentrações de GDF15 em várias populações. No entanto, estudos sobre programas de treinamento regular apresentaram resultados discrepantes, apontando a necessidade de mais investigações; o segundo estudo teve como objetivo analisar o impacto do envelhecimento na expressão de GDF15 e no estresse oxidativo e, investigar os efeitos do treinamento regular na atenuação desses marcadores em ratos idosos. Ratos Wistar foram alocados em três grupos (n=7): jovem controle (JC), idoso controle (IC) e idoso treinado (IT). O grupo IT realizou 8 semanas de treinamento aeróbio. Foram analisados peso corporal, capacidade física, concentração plasmática e muscular de GDF15 e marcadores de estresse oxidativo plasmático. O grupo IT apresentou maior capacidade física, menor peso corporal, redução na concentração de GDF15 e melhora no perfil oxidativo. Além disso, altos níveis de GDF15 foram associados a menor capacidade física e maior estresse oxidativo. O treinamento aeróbio regular parece reduzir os níveis basais de GDF15 em ratos idosos, possivelmente devido à sua eficácia em atenuar os efeitos do envelhecimento, melhorando o equilíbrio oxidativo e a capacidade física; e por fim, o terceiro estudo visou analisar o efeito protetor do GDF15 após a indução do fenótipo oxidativo mitocondrial em células musculares C2C12. As células foram submetidas à indução de estresse oxidativo, com a geração de EROs e a taxa de morte celular avaliadas na presença e ausência de GDF15. A expressão de GDF15 foi associada à menor geração de EROs e taxa de morte celular. Esses resultados sugerem um papel protetor do GDF15 contra os efeitos deletérios do estresse oxidativo em células musculares. Em suma, os estudos indicam que o GDF15 desempenha um papel importante na resposta ao estresse oxidativo e no envelhecimento. O treinamento aeróbio regular pode reduzir os níveis de GDF15 em idosos, possivelmente devido à sua eficácia em atenuar o impacto do envelhecimento. Além disso, o GDF15 parece exercer uma função protetora contra o estresse oxidativo, auxiliando na preservação da função mitocondrial. No entanto, são necessários mais estudos para determinar se o GDF15 de fato pode ser considerado um marcador de estresse ou um mediador das adaptações biológicas induzidas pelo exercício físico.

Aging is characterized by degenerative changes caused by increased production of reactive oxygen species (ROS) due to mitochondrial dysfunction, which can trigger compensatory responses such as the upregulation of growth differentiation factor-15 (GDF15). GDF15 is elevated during cellular stress, including acute exercise and aging, and is hypothesized to modulate the oxidative environment and mitigate the impacts of aging. This study was divided into three parts: the first study aimed to systematically review the effects of acute and chronic exercise on GDF15 expression in humans. The systematic review followed PRISMA guidelines, with searches conducted in the MEDLINE/PubMed, Cochrane Central Register of Controlled Trials, and Embase databases. The results showed that acute exercise can increase GDF15 concentrations in various populations. However, studies on regular training programs presented inconsistent findings, highlighting the need for further research; the second study aimed to analyze the impact of aging on GDF15 expression and oxidative stress and investigate the effects of regular training on the attenuation of these markers in aged rats. Wistar rats were allocated into three groups (n=7): young control (YC), aged control (AC), and aged trained (AT). The AT group underwent 8 weeks of aerobic training. Body weight, physical capacity, GDF15 concentration, and oxidative stress markers were assessed. The AT group showed higher physical capacity, lower body weight, reduced GDF15 concentration, and improved oxidative profile. Additionally, higher GDF15 levels were associated with lower physical capacity and greater oxidative stress. Regular aerobic training appears to reduce baseline GDF15 levels in aged rats, likely due to its effectiveness in mitigating the effects of aging, improving oxidative balance, and enhancing physical capacity; finally, the third study aimed to assess the protective effect of GDF15 after inducing the mitochondrial oxidative phenotype in C2C12 muscle cells. C2C12 were subjected to oxidative stress induction, with ROS generation and cell death rates evaluated in the presence or absence of GDF15. GDF15 expression was associated with lower ROS production and reduced cell death rates. These findings suggest a protective role of GDF15 against the detrimental effects of oxidative stress in muscle cells. In summary, the studies indicate that GDF15 plays a crucial role in the response to oxidative stress and aging. Regular aerobic training may lower basal GDF15 levels in older adults, likely due to its ability to mitigate the impact of aging. Additionally, GDF15 seems to act as a protective factor against oxidative stress, contributing to mitochondrial function preservation. However, further studies are needed to determine whether GDF15 should be considered a marker of a stress or a mediator of exercise-induced biological adaptations.