Desenvolvimento de compósito termossensível baseado em híbridos ureasil-poliéter para liberação tópica de antimicrobianos

Abstract

Os híbridos orgânico-inorgânicos ureasil-poliéter baseados em poli(óxido de etileno) (PEO) ou poli(óxido de propileno) (PPO) e grupos inorgânicos siloxano são materiais que apresentam biocompatibilidade, flexibilidade e intumescimento (hidrogel), que os torna excelentes candidatos como sistema de liberação tópica de fármacos. A liberação dos fármacos nesses sistemas matriciais é governada pelo intumescimento da matriz híbrida e pelo transporte difusivo do fármaco através dessa matriz. Nesse processo, a natureza química do fármaco, bem como as condições do meio, são fatores relevantes para a liberação. Nessa perspectiva, a primeira parte desta tese teve como objetivo o estudo da influência do teor de agentes antimicrobianos, curcumina (CUR) e tetraciclina (TC), e da temperatura para o intumescimento e de liberação in vitro desses agentes a partir de híbridos baseados em PEO com massa molecular (MM) 1900 g mol-1 (UPEO1900) ou 800 g mol-1 (UPEO800), e PPO com MM 2000 g mol-1 (UPPO2000). Os filmes desses híbridos foram preparados via sol-gel e caracterizados por espectroscopia vibracional na região do infravermelho com transformada de Fourier (FTIR), picnometria de hélio e de fluido seco, perfilometria, espalhamento de raios X a baixo ângulo (SAXS) in situ e calorimetria exploratória diferencial (DSC). A incorporação de CUR e TC, entre 0,7% – 4,0% m/m, em UPEO1900 favoreceu o intumescimento desses materiais, sendo que a CUR proporcionou maior expansão da matriz. A liberação da TC em suor simulado (pH 5,5) a 33 °C a partir de UPEO1900 ou UPPO2000 não sofreu alteração significativa com o teor de TC incorporada, porém para CUR o percentual liberado foi inversamente proporcional ao teor de CUR incorporada em UPEO1900. A liberação de CUR foi acelerada pelo aumento da temperatura e teve uma dependência linear para os híbridos amorfos UPEO800 e UPPO2000, enquanto para o híbrido semicristalino UPEO1900 essa dependência foi não-linear. A formação de blendas poliméricas com hidrofilicidade ajustável e a criação de barreiras de difusão permanentes na matriz foram estratégias exploradas em pesquisas anteriores para controlar a liberação do fármaco nesses materiais. Porém, essa última estratégia pode ser aprimorada com uma barreira temperatura-dependente, sendo esse o objetivo da segunda parte desta tese, empregando como aditivos polímeros termossensíveis que exibem temperatura crítica superior de solução (UCST), como o poli(alilamina-alilureia) (AMPU), isto é, apresenta-se em solução com uma configuração globular abaixo da UCST e uma configuração estendida acima da UCST. Logo, a segunda parte teve como objetivo o desenvolvimento de um compósito termossensível UPEO-AMPU, bem como avaliar a influência do tipo de matriz (UPEO1900 ou UPEO800) para a termossensibilidade, intumescimento e a liberação da CUR em diferentes temperaturas. O compósito baseado na matriz UPEO800 e AMPU (UCST ~ 38 °C) mostrou melhor desempenho como material termossensível atribuído a dispersão mais homogênea das cadeias de AMPU.

Organic-inorganic ureasil-polyether hybrids based on poly(ethylene oxide) (PEO) or poly(propylene oxide) (PPO) and inorganic siloxane groups are materials that exhibit biocompatibility, flexibility and swelling (hydrogel), which make them excellent candidates as topical drug delivery systems. The drug release in these matrix systems is governed by the swelling of the hybrid matrix and the diffusive transport of the drug through the matrix. In this process, the chemical nature of the drug, as well as the conditions of the release medium, are relevant factors for the release. In this perspective, the first part of this thesis aimed to study the influence of the content of antimicrobial agents, curcumin (CUR) and tetracycline (TC), and of the temperature for swelling and in vitro release of these agents from hybrids based on PEO with molecular mass (MM) 1900 g mol-1 (UPEO1900) or 800 g mol-1 (UPEO800), and PPO with MM 2000 g mol-1 (UPPO2000). The films of these hybrids were prepared via sol- gel and characterized by vibrational spectroscopy in the Fourier transform infrared (FTIR) region, helium and dry fluid pycnometry, profilometry, in situ small-angle X-ray scattering (SAXS) and differential scanning calorimetry (DSC). The incorporation of CUR and TC in UPEO1900, between 0.7% and 4.0% w/w, increased the swelling capacity of these materials, with CUR providing greater expansion of the matrix. The release of TC in simulated sweat (pH 5.5) at 33 °C from UPEO1900 or UPPO2000 did not change significantly with the content of incorporated TC, but for CUR the cumulative percentage released was inversely proportional to the concentration of CUR incorporated in UPEO1900. The release of CUR was accelerated by increasing the temperature and had a linear dependence for the amorphous hybrids UPEO800 and UPPO2000, while for the semicrystalline hybrid UPEO1900 this dependence was nonlinear. The formation of polymer blends with adjustable hydrophilicity and the creation of permanent diffusion barriers in the matrix were strategies explored in previous research to control the drug release in these materials. However, the second strategy can be improved with a temperature-dependent barrier, which is the objective of the second part of this thesis, using as additives thermosensitive polymers that exhibit an upper critical solution temperature (UCST), such as poly(allylamine-allylurea) (AMPU), that is, it presents itself in solution with a globular configuration below the UCST and an extended configuration above the UCST. Therefore, the second part aimed to develop a thermosensitive UPEO-AMPU composite, as well as to evaluate the influence of the type of matrix (UPEO1900 or UPEO800) on thermosensitivity, swelling and CUR release at different temperatures. The composite based on the UPEO800 and AMPU matrix (UCST ~ 38 °C) showed better performance as a thermosensitive material attributed to the more homogeneous dispersion of the AMPU chains