Mecanismo de ação e atividade in vitro e in vivo do complexo tris(1,10-fenantrolina)ferro(II) frente a Mycobacterium tuberculosis

Abstract

O tratamento disponível contra a tuberculose é composto por uma combinação de medicamentos antimicobacterianos, isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida para casos de tuberculose sensível a medicamentos. No entanto, o regime de tratamento é longo, com duração de seis meses ou mais, e associado a efeitos colaterais tóxicos. Este trabalho busca, baseado em trabalhos anteriores do grupo, aprofundar o estudo sobre o Complexo ([Fe(fen)3]2+) como um possível candidato a fármaco contra a tuberculose e outras micobactérias não tuberculosas (MNT). Para tanto, experimentos in vitro foram realizados para avaliação da atividade do complexo frente as diferentes micobactérias; o mecanismo de ação foi determinado através do Sequenciamento Completo do Genoma de mutantes espontaneamente resistentes e a eficácia in vivo foi avaliada em modelo experimental de camundongos BALB/C. Para M. tuberculosis os resultados obtidos mostram que o Complexo ([Fe(fen)3]2+) possui sinergismo a fármacos de primeira linha além de ter melhora em sua atividade em concentrações fisiológicas de NaCl. Mutações encontradas no genoma de mutantes resistentes apontam que o Complexo atua em processos relacionados a síntese de parede bacteriana, resultado que foi corroborado pela avaliação da morfologia celular após exposição ao tratamento por microscopia eletrônica de varredura (MEV). In vivo, o Complexo mostrou-se altamente efetivo não sendo observado crescimento bacteriano após tratamento de camundongos infectados com M. tuberculosis. Os casos de doenças, causadas pelas chamadas MNT vem aumentando a cada ano. O tratamento dessas infecções é por vezes mais longo do que da tuberculose. O Complexo ([Fe(fen)3]2+) foi ativo contra três isolados clínicos de MNT. No ensaio de cinética bacteriana, ele teve comportamento bactericida contra a cepa padrão de M. abscessus. Em síntese, os resultados obtidos sugerem que o Complexo ([Fe(fen)3]2+) pode representar uma alternativa promissora no arsenal terapêutico contra a tuberculose e infecções por micobactérias não tuberculosas, oferecendo uma abordagem inovadora e potencialmente mais eficaz para o tratamento dessas doenças.

The available treatment for tuberculosis consists of a combination of antimycobacterial drugs, including isoniazid, rifampicin, ethambutol, and pyrazinamide for drug-sensitive cases of tuberculosis. However, the treatment regimen is lengthy, lasting six months or more, and is associated with toxic side effects. This study aims, based on previous work from the group, to deepen the investigation into the Complex ([Fe(fen)3]2+) as a potential drug candidate against tuberculosis and other non-tuberculous mycobacteria (NTMs). To achieve this, in vitro experiments were conducted to assess the complex's activity against different mycobacteria; the mechanism of action was determined through Whole Genome Sequencing of spontaneously resistant mutants, and in vivo efficacy was evaluated in a BALB/C mouse experimental model. For M. tuberculosis, the results indicate that the Complex ([Fe(fen)3]2+) exhibits synergy with first-line drugs and shows improved activity at physiological concentrations of NaCl. Mutations found in the genome of resistant mutants suggest that the Complex acts on processes related to bacterial cell wall synthesis, a result corroborated by the evaluation of cellular morphology after treatment through scanning electron microscopy (SEM). In vivo, the complex proved to be highly effective, with no observed bacterial growth after treating mice infected with M. tuberculosis. Cases of diseases by NTMs have been increasing each year. The treatment for these infections is sometimes longer than that for tuberculosis. The Complex ([Fe(fen)3]2+) was active against three clinical isolates of NTM. In the bacterial kinetics assay, it exhibited bactericidal behavior against the standard strain of M. abscessus. In summary, the results obtained suggest that the Complex ([Fe(fen)3]2+) may represent a promising alternative in the therapeutic arsenal against tuberculosis and infections by non-tuberculous mycobacteria, offering an innovative and potentially more effective approach to treating these diseases.