Impacto da análise “in silico” na predição de patogenicidade e reclassificação de variantes em genes de suscetibilidade ao câncer ginecológico
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Data
2022-03-09
Autores
Orientador
Silva Filho, Agnaldo Lopes da 
Braga, Letícia da Conceição
Coorientador
Pós-graduação
Ginecologia, Obstetrícia e Mastologia - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A medicina genômica tem um importante papel na determinação do manejo clínico de mulheres com diagnóstico ou risco para neoplasias mamárias e/ou ginecológicas. Estima-se que até 10% dos casos de câncer de mama, em torno de 24%, de câncer de ovário epitelial e até 3%, de câncer de endométrio tem um padrão reconhecidamente hereditário associado a uma síndrome ou gene de predisposição ao câncer. Os testes genéticos são ferramentas fundamentais para estudo das mutações germinativas. Resultados desses exames podem guiar não somente a estratificação do risco das pacientes, mas também, medidas de redução de risco, decisões terapêuticas e assistência aos familiares. A interpretação das variantes desses testes é muito variável e, muitas vezes, conflitantes. Mesmo diante da identificação de uma variante patogênica mecanismos moleculares podem amenizar o impacto dessas variantes. A partir de métodos de bioinformática é possível analisar o impacto das variantes em nível de RNA e de proteína. Os critérios estabelecidos pelo Colégio Americano de Genética Médica é o recomendado para classificação das variantes e levam em conta vários aspectos, dentre eles, estudos computacionais. Neste trabalho, avaliamos por métodos de bioinformática, variantes em genes de interesse do grupo de trabalho com intuito de definir patogenicidade ou benignidade e rever a classificação de variantes em genes associados ao risco para neoplasias ginecológicas. Foi realizado o levantamento de casos e coleta de variantes de serviços médicos e dados laboratoriais de pacientes que fizeram teste genético para avalição de câncer hereditário. Para os relatos de caso, aprofundamos nos estudos “in sílico” da variante patogênica MSH2 c.1894_1898; (p.Ile633Lysfs*9) e sugerimos uma reclassificação para a variante FH c.199T>G; (p.Tyr67Asp). Analisamos ainda 19 variantes coletadas no gene RDA51C. Desta, dentre as variantes de significado incerto (VUS), apenas três seriam passíveis reclassificação. O trabalho retrata o cenário em nossa comunidade das análises de variantes em genes de predisposição ao câncer e a importância da colaboração clínico-laboratorial para refinamento das interpretações do real impacto em nível molecular.
Resumo (inglês)
Genomic medicine plays an important role in determining the clinical management of women diagnosed with or at risk for breast and/or gynecological malignancies. It is estimated that up to 10% of breast cancer cases, around 24% of epithelial ovarian cancer and up to 3% of endometrial cancer have a recognized hereditary pattern associated with a cancer predisposition syndrome or gene. Genetic tests are fundamental tools for studying germline mutations. Results of these tests can guide not only the patient risk stratification, but also risk reduction management, therapeutic decisions and family members genetic counseling. The variant interpretation is highly variable and often conflicting. Even if the identified variant is assumed to be pathogenic, molecular mechanisms can mitigate these variants functional impacts. Using bioinformatics tools, it is possible to analyze the impact of variants at the RNA and protein levels. The criteria established by the American College of Medical Genetics are recommended for their classification and take into account several aspects, including computational studies. In this work, it is evaluated, using bioinformatics, variants in genes of interest to the working group in order to define pathogenicity or benignity and review the variant classification in genes associated with risk for gynecological tumors. A case survey was carried out and variants were collected from medical services and laboratory data from patients who underwent genetic testing to assess hereditary cancer. For case reports, we delved deeper into the “in silico” studies of the pathogenic variant MSH2 c.1894_1898; (p.Ile633Lysfs*9) and we suggest a reclassification to the FH variant c.199T>G; (p.Tyr67Asp). Also, we analyzed 19 variants collected in the RDA51C gene. Among the variants of uncertain meaning (VUS), only three tends to be reclassified. The work portrays our community scenario of the analysis of variants in cancer predisposition genes and the importance of clinical-laboratory collaboration to refine the interpretations of the real impact at the molecular level.
Descrição
Idioma
Português