Hidroxichalconas bioativas contra Trichomonas vaginalis: planejamento, síntese, avaliação farmacológica e ancoragem molecular
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Data
2023-11-13
Autores
Orientador
Regasini, Luis Octavio 
Coorientador
Tiana Tasca
Pós-graduação
Química - IBILCE 33004153077P8
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
A tricomoníase é considerada a Infecção Sexualmente Transmissível (IST) não-viral mais comum no mundo pela Organização Mundial da Saúde (OMS). Os dados epidemiológicos estimados pela OMS justificam a urgência de novas alternativas para o tratamento da IST e combate ao Trichomonas vaginalis. Embora o tratamento mais recomendado seja pela administração via oral do fármaco metronidazol (MTZ), este apresenta diversos problemas incluindo mecanismos de resistência e toxicidade. O objetivo do presente trabalho foi a síntese de hidroxichalconas, sua avaliação contra trofozoítos isolados de T. vaginalis sensíveis ao MTZ, sendo determinado o valor de concentração capaz de inibir 50% do crescimento (CI50) do parasita, sua avaliação citotóxica em células vaginais, sendo determinado o valor de concentração letal de 50% das células (CL50), e a ancoragem molecular in silico na enzima do parasito purina nucleosideo fosforilase (TvPNP). As chalconas foram sintetizadas por meio da condensação aldólica de Claisen-Schmidt em catálise básica. A 4’-hidroxichalcona (4HC) foi a mais ativa na primeira quimioteca de 21 chalconas testadas e não-citotóxica contra eritrócitos humanos e larvas de Galleria mellonella. Os experimentos de qRT-PCR indicaram que 4HC não afetou a expressão gênica da piruvato:ferredoxina oxirredutase (PFOR) e β-tubulina. A simulação in silico utilizando a enzima TvPNP corroborou para a 4HC ser considerada como ligante promissora. Na segunda quimioteca de 56 chalconas testadas, quatro se destacaram por apresentar os menores valores de CI50 variando de 11,5 a 15,0 µM: 2’-hidroxichalcona 29 (anel B = 3-piridila) e as 3’-hidroxichalconas 34 (anel B = 2,6-diclorofenila), 41 (anel B = 4-nitrofenila) e 43 (anel B = 4-piridila). Nos ensaios de citotoxicidade das mais ativas, a 2’-hidroxichalcona 29 não foi tóxica contra células vaginais (linhagem HMVII) e nem contra fibroblastos de pulmão (linhagem MRC-5), obtendo o valor de CL50 > 100 µM e, portanto, o maior índice de seletividade. A ancoragem molecular mostrou que as chalconas 29, 34, 41 e 43 podem ser consideradas como ligantes promissoras da enzima TvPNP, indicando essa enzima como importante chave no mecanismo de ação das hidroxichalconas. Todos os resultados evidenciam a capacidade de hidroxichalconas serem consideradas agentes no tratamento da tricomoníase.
Resumo (inglês)
Trichomoniasis is considered by the World Health Organization (WHO) as the most common non-viral Sexually Transmitted Infection (STI). The WHO estimated epidemiological data justifies the urgency to research new treatment alternatives for trichomoniasis and combat Trichomonas vaginalis. Although the most recommended treatment is the oral administration of metronidazole (MTZ), there are several problems including resistance mechanisms and toxicity. The aim of present work was the synthesis of hydroxychalcones, its evaluation against isolated trophozoites of Trichomonas vaginalis susceptible to MTZ, the concentration capable of inhibiting 50% of the parasite's growth (IC50) was determined, the cytotoxic evaluation was carried out on vaginal cells and the lethal concentration of 50% of the cells (CL50) was determined, and the in silico molecular docking in parasite enzyme purine nucleoside phosphorylase (TvPNP). The chalcones were synthesized by Claisen-Schmidt aldol condensation in basic catalysis. Chalcone 4HC were the most active in the first chem library of 21 tested chalcones and not cytotoxic against human erythrocytes and Galleria mellonella larvae. The qRT-PCR experiments indicated that 4HC did not affect the gene expression of pyruvate:ferredoxin oxidoreductase (PFOR) and β-tubulin. The in silico simulation using TvPNP enzyme corroborated 4HC as a promising ligand. In the second chem library of 56 tested chalcones, four stood out for having the lowest IC50 values, ranging from 11.5 to 15.0 µM: 2’-hydroxychalcone 29 (ring B = 3-pyridyl) and 3’-hydroxychalcones 34 (ring B = 2,6-dichlorophenyl), 41 (ring B = 4-nitrophenyl) and 43 (ring B = 4-pyridyl). In the cytotoxicity assays of the most active chalcones, 2’-hydroxychalcone 29 was not toxic against vaginal cells (HMVII lineage) neither against lung fibroblasts (MRC-5 lineage), displaying CC50 > 100 µM, and, therefore, the highest selectivity index. Molecular docking showed that chalcones 29, 34, 41 and 43 can be considered as promising ligands of enzyme TvPNP, indicating this enzyme as important key in mode of action of hydroxychalcones. All results highlight the ability of hydroxychalcones to be considered agents in the treatment of trichomoniasis.
Descrição
Idioma
Português
Como citar
OLIVEIRA, L. R. Hidroxichalconas bioativas contra Trichomonas vaginalis: planejamento, síntese, avaliação farmacológica e ancoragem molecular. Tese (Doutorado em Química) - Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, São José do Rio Preto, 367 p., 2023.
