Identificação de novos microRNAs associados ao metabolismo maligno do câncer de pulmão

Abstract

Introdução: O câncer de pulmão é a principal causa de morte por câncer no mundo e compreende dois principais subtipos histológicos: adenocarcinoma (LUAD) e carcinoma de células escamosas (LUSC). MicroRNAs (miRNAs) são pequenos RNAs não codificantes que regulam a expressão gênica e são conhecidos por modular processos celulares, incluindo o metabolismo, que está alterado nas células cancerígenas. De acordo com o miRBase, um banco de dados de sequências de miRNAs, atualmente são conhecidos 2.654 miRNAs humanos maduros. No entanto, estudos recentes sugerem a existência de novos miRNAs com um potencial papel no desenvolvimento e progressão da doença. Objetivos: Identificar novas sequências de miRNAs no câncer de pulmão. Métodos: Os dados de sequenciamento de miRNA publicamente disponíveis (miRNA-Seq) do LUAD e LUSC foram obtidos do The Cancer Genome Atlas (TCGA). O miRMaster foi utilizado para predição de novos miRNAs, com critério de filtragem de FC> 2 e p <0,001. Os genes alvo dos miRNAs foram investigados usando mirDB. Em seguida, a expressão dos genes alvo foi validada (in silico) usando conjuntos de dados de RNA-seq (LUAD e LUSC) obtidos do Xena Browser. Análise de correlação de Spearman entre miRNAs e genes alvo foi realizada. PathDB foi usado para identificar vias metabólicas incluindo genes alvo de miRNA. Resultados: 126 sequências de novos miRNAs previstos foram identificadas no LUAD e 225 no LUSC. Destas, 18 novas sequências foram correlacionadas negativamente (r> 50%; p <0,0001) com 47 genes alvo no LUAD, e 66 foram correlacionadas negativamente com 473 genes alvo no LUSC. Destes, 13 novos miRNAs foram comumente superexpressos em LUAD e LUSC. Em seguida, identificamos (in silico) o papel dos novos miRNAs no metabolismo do câncer. Encontramos duas vias principais: metabolismo de carboidratos (136 vias incluindo 30 genes alvo de miRNA) e metabolismo energético (64 vias e 26 genes alvo de miRNA). Conclusões: Um subconjunto de novos miRNAs está desregulado no câncer de pulmão versus tecidos pulmonares normais, com papéis potenciais no metabolismo maligno associado à tumorigênese pulmonar. Os miRNAs identificados modulam a expressão de genes alvo com funções biológicas nas vias do metabolismo de carboidratos e energia.

Introduction: Lung cancer is the main cause of cancer death worldwide and comprises two main histological subtypes: lung adenocarcinoma (LUAD) and lung squamous cell carcinoma (LUSC). MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNAs that regulate gene expression, and are known to modulate cellular processes, including metabolism, which is altered in cancer cells. According to miRBase, a database of miRNA sequences, 2,654 mature human miRNAs are currently known. However, recent studies suggested the existence of novel miRNAs with a potential role in disease development and progression. Objectives: To identify novel miRNA sequences in lung cancer. Study design and methods: Publicly available miRNA sequencing (miRNA-Seq) data from LUAD and LUSC were obtained from The Cancer Genome Atlas (TCGA). miRMaster was used for novel miRNA prediction, with a filtering criterion of FC>2 and p<0.001. miRNA target genes were investigated using mirDB. Next, target gene expression was validated (in silico) using LUAD and LUSC RNA-seq datasets obtained from Xena Browser. Spearman correlation analysis between miRNAs and target genes were performed. PathDB was used to identify metabolic pathways including miRNA target genes. Results: 126 sequences of predicted novel miRNAs were identified in LUAD, and 225 in LUSC. Of these, 18 novel sequences were negatively correlated (r>50%; p<0.0001) with 47 target genes in LUAD, and 66 were negatively correlated with 473 target genes in LUSC. Of these, 13 novel miRNAs were commonly overexpressed in LUAD and LUSC. Next, we identified (in silico) the role of novel miRNAs in cancer metabolism. We found two main pathways: carbohydrate metabolism (136 pathways including 30 miRNA target genes) and energy metabolism (64 pathways and 26 miRNA target genes). Conclusions: A subset of novel miRNAs are deregulated in lung cancer vs. normal lung tissues, with potential roles in malignant metabolism associated with lung tumorigenesis. The identified miRNAs modulate the expression of target genes with biological roles in pathways of carbohydrate and energy metabolism.