Estudo da ação e interação de peptídeos antimicrobianos (PAMs) de potencial anticancerígeno com modelos de membrana celular por simulações computacionais
Carregando...
Data
2024-05-02
Autores
Orientador
Araujo, Alexandre Suman de 
Coorientador
Martins, Ingrid Bernardes Santana
Pós-graduação
Ciências Biomoleculares e Farmacológicas - IBILCE 33004153068P9
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
Peptídeos antimicrobianos (PAMs) apresentam atividade de amplo espectro, seu modo de ação consiste em perturbar a membrana celular da bactéria alvo através de interações eletrostáticas e hidrofóbicas que levam à inserção do peptídeo na bicamada. Devido a suas características, os PAMs têm sido estudados em diversas aplicações e provaram ser um candidato potencial no desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de câncer. Membranas de células cancerígenas apresentam uma exposição de lipídios, como a fosfatidiletanolamina (PE), juntamente com lipídios negativamente carregados, como a fosfatidilserina (PS), na monocamada externa. Essa condição confere a essas células características semelhantes às das células bacterianas; isso sugere que os PAMs podem selecionar e agir efetivamente rompendo membranas de células tumorais. O peptídeo Polybia-MP1 é um peptídeo extraído da vespa Polybia Paulista, e apresenta ação anti bactericida de amplo espectro sem ser hemolítico ou citotóxico, o H-MP1 é um análogo sintético do MP1 onde as lisinas são substituídas por histidinas. Estudos experimentais in vitro mostraram que estes peptídeos possuem afinidade por membranas de células cancerígenas contendo o fosfolipídio PS, resultando na adsorção deles na bicamada e, consequentemente, causando perturbações, que resultam na formação de poros e vazamento. Neste trabalho foi investigada a interação dos peptídeos antimicrobianos MP1 e H-MP1 com um modelo mimético de membrana de célula cancerígena utilizando simulações de Dinâmica Molecular (DM). As simulações foram realizadas usando um modelo de membrana composto por fosfolipídios POPC e POPS na proporção 80:20, com os peptídeos desenovelados posicionados a uma distância de 10 Å da superfície da bicamada. O sistema foi solvatado em água e foram adicionados íons NaCl de modo a mimetizar o ambiente fisiológico. Através das simulações de DM foi possível observar em nível atômico o processo de adsorção dos peptídeos na bicamada e a estruturação dos resíduos em conformação alfa-hélice. A interação entre os peptídeos MP1 e H-MP1 e a bicamada causou distúrbios como alterações na espessura da membrana, na curvatura da superfície e diminuição do parâmetro de ordem (PO) dos fosfolipídios. Este estudo se concentrou em simulações com um único peptídeo adsorvendo na membrana, sendo possível visualizar apenas pequenas perturbações. No entanto, os resultados sugerem que os peptídeos tornam a membrana mais fluida e tem o potencial de induzir vazamento da membrana ou formação de poros com o aumento da concentração de peptídeos na superfície da membrana.
Resumo (inglês)
Antimicrobial Peptides (AMPs) present a broad-spectrum activity, their mode of action consists of disturbing the cell membrane of the target bacteria through electrostatic and hydrophobic interactions that lead to the insertion of the peptide in the bilayer. Due to these characteristics, AMPs have been studied in several applications and proved to be a potential candidate in the development of new therapies for cancer treatment. Cancer cell membranes present an exposure of lipids, such as phosphatidylethanolamine (PE), together with negatively charged lipids, such as phosphatidylserine (PS), in the outer monolayer. This condition confers to these cells characteristics similar to those of bacterial cells; this suggests that AMPs can select and act efficiently in disrupting tumor cell membranes. The Polybia-MP1 is a peptide extracted from Polybia Paulista wasp, and has a broad spectrum anti-bactericidal action without being hemolytic or cytotoxic, H-MP1 is a synthetic analogue of MP1 where lysines are replaced by histidines. In vitro experimental studies have shown that these peptides have affinity for cancer cell membranes containing the PS phospholipid, resulting in their adsorption into the bilayer and, consequently, causing perturbations, which result in the formation of pores and leakage. In this work, was investigated the interaction of the antimicrobial peptides MP1 and H-MP1 with a mimetic model of cancer cell membrane using Molecular Dynamics (MD) simulations. The simulations were performed using a membrane model composed of POPC and POPS phospholipids in 80:20 ratio, with the unfolded peptides positioned at a distance of 10 Å from the bilayer surface. The system was solvated in water and NaCl íons were added in order to mimic the physiological environment. Through MD simulations it was possible to observe at the atomic level the process of adsorption of peptides in the bilayer and the structuring of residues into an alpha-helix conformation. The interaction between the MP1 and H-MP1 peptides and the bilayer caused disturbances such as changes in membrane thickness, surface curvature and decreased in the order parameter (OP) of phospholipids. This study focused on simulations with a single peptide absorbing into the membrane, making it possible to visualize only small perturbations. However, the results suggest that the peptides make the membrane more fluid and have the potential to induce membrane leakage or pore formation with increasing peptide concentration on the membrane surface.
Descrição
Idioma
Português
Como citar
UZAN, Thaisa Joanna. Estudo da ação e interação de peptídeos antimicrobianos (PAMs) de potencial anticancerígeno com modelos de membrana celular por simulações computacionais. 2024. Dissertação (Mestrado em Ciências Biomoleculares e Farmacológicas) – Universidade Estadual Paulista (Unesp), Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas (Ibilce), São José do Rio Preto, 2024.