Métodos de escore poligênico de risco para populações miscigenadas

Abstract

Os GWAS (estudos de associação genômica em larga escala) têm propiciado a descoberta de diversas variantes comuns associadas a diferentes fenótipos. Várias ferramentas foram desenvolvidas para interpretar essas associações e utilizá-las na prevenção e entendimento da biologia dos fenótipos estudados. Uma delas é o Escore Poligênico de Risco (PRS), que faz uma soma ponderada de todas as variantes de risco de um indivíduo, cujos pesos são seus tamanhos de efeito (ambas informações obtidas a partir dos resultados do GWAS). Ele é uma medida individual do risco e pode ter tanto uso clínico quanto na pesquisa. Várias ferramentas foram desenvolvidas para realizar esse cálculo, como PRSice, LDpred, SbayesR, pPS e PRS-CS. Os cálculos são feitos, em maioria, com base em GWAS de populações europeias, pois estes são os únicos disponíveis. Isso é uma problemática pois entre diferentes populações, os blocos de desequilíbrio de ligação (LD) e os tamanhos de efeito variam. Como o PRS é calculado utilizando esse último e, ocasionalmente, também os blocos de LD, ele possui baixa portabilidade entre populações. No caso das populações miscigenadas, o cálculo torna-se ainda mais complicado, pois nelas há uma mistura de tamanhos de efeito e estruturas de LD. A falta de diversidade nos GWAS acarreta dificuldades de portabilidade do PRS e leva tanto a uma problemática social, em que relevantes informações de saúde estão disponíveis apenas para países mais desenvolvidos, quanto biológica, em que entendimentos que poderiam ser trazidos por esses estudos são perdidos. Dado esse cenário, o objetivo desse trabalho é discutir alguns dos programas atualmente disponíveis para o cálculo do PRS e suas aplicações em populações miscigenadas.

GWAS (genome wide association studies) have led to the discovery of several common variants associated with different phenotypes. Several tools were developed to interpret these associations and use them in the prevention and understanding of the biology of the studied phenotypes. One of them is the Polygenic Risk Score (PRS), which makes a weighted sum of all the risk variants of an individual. The weights are the variant's effect sizes and both information are obtained from the GWASs results. PRS is an individual measure of risk and can have both clinical and research applications. Multiple tools have been developed to perform this calculation, such as PRSice, LDpred, SbayesR, pPS and PRS-CS. Calculations are mostly based on GWASs from European populations, as these are the only ones available. This is problematic because across different populations, linkage disequilibrium (LD) blocks and effect sizes vary. As the PRS is calculated using the latter and occasionally also the LD blocks, it has low portability across populations. In the case of admixed populations, the calculation becomes even more complicated, as there is a mixture of effect sizes and LD structures in them. The lack of diversity in the GWASs causes difficulties in the portability of the PRS and leads both to a social problem, in which relevant health information is available only for more developed countries, and biological, in which understandings that could be brought by these studies are lost. Given this scenario, the aim of this paper is to discuss some of the programs currently available for calculating PRS and its applications in admixed populations.