Farmacogenética no retratamento da hanseníase

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Data

2023-07-28

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Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

A hanseníase é uma doença infecciosa, causada pelo Mycobacterium leprae, com manifestações dermato neurológicas. Em torno de 200.000 novos casos da doença são detectados anualmente no mundo, e o Brasil é o segundo país em número de casos. O tratamento preconizado é o esquema poliquimioterápico (PQT) composto por dapsona (DDS), rifampicina (RFP) e clofazimina (CLO). Apesar da efetividade da PQT em reduzir os índices epidemiológicos da doença, casos de recidiva e de falência terapêutica tem sido motivo de preocupação para Organização Mundial da Saúde (OMS) e para o Ministério da Saúde do Brasil (MS), que recomenda a investigação de fatores associados à necessidade de retratamento em hanseníase. Dados revelam variabilidade interindividual de dez vezes nos parâmetros farmacocinéticos da RFP, o que pode impactar no sucesso da terapia contra a hanseníase. No entanto, não há investigação sobre mecanismos relacionados ao hospedeiro que contribuam com as taxas de retratamento. Uma vez que a resistência do bacilo aos fármacos utilizados na PQT explica menos de 15% dos casos de recidiva detectados no Brasil, é essencial a busca pelo esclarecimento das causas de retratamento. Assim, esse trabalho teve como objetivo investigar a associação de variantes nos genes ABCB1; SLCO1B1; SLCO1B3; CES2; PXR; VDR; AADAC, NAT2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 e CYP3A4 com o desfecho retratamento em hanseníase. O estudo apresenta um desenho caso-controle composto por 128 casos de retratamento e 57 casos de hanseníase MB com sucesso terapêutico no primeiro esquema de 12 ciclos de PQT finalizado há pelo menos cinco anos, provenientes do Estado de São Paulo. As análises de associação foram feitas por modelo de regressão logística multinomial, com ajuste dos dados pelas covariáveis sexo e etnia. A análise de associação foi realizada para 146 SNVs que obedeceram aos critérios de análise, ou seja, frequencias do alelo menor (MAF – minor allele frequency) maior do que 1% e distribuição de acordo com o equilíbrio de Hardy Weinberg. Os dados obtidos demonstram associações importantes de marcadores nos genes, ABCB1 (rs2235013, rs2235033, rs2235074, rs2032582), SLCO1B3 (g2087618) e CYP2E1(2070676 e 2070677) com o desfecho terapêutico em hanseníase. Além desses, outras variantes nos genes VDR, SLCO1B1, SLCO1B3, ABCB1; AADAC e CYP2E1 tiveram marcadores associados, mas estas associações não se mantiveram após a correção por múltiplos testes. Esse estudo é pioneiro na investigação ampla da contribuição da farmacogenética para os desfechos da terapêutica da hanseníase. Assim, os dados produzidos acrescentam informações de relevância para a melhor compreensão do papel da farmacogenética no retratamento da hanseníase. Além disso, estes contribuirão com os bancos de dados públicos sobre as frequências em brasileiros de variantes em genes responsáveis pelo metabolismo da grande maioria dos fármacos.
Leprosy is an infectious disease with dermato-neurological manifestations, caused by Mycobacterium leprae. Around 200,000 new disease cases are detected annually in the world, and Brazil is the second country in number of cases. The recommended treatment is the multidrug therapy regimen (MDT) consisting of dapsone (DDS), rifampicin (RFP) and clofazimine (CLO). Despite the effectiveness of MDT in reducing burden of the disease, cases of relapse and therapeutic failure have been a matter of concern for the World Health Organization (WHO) and the Brazilian Ministry of Health (MS), which recommends the investigation of factors associated with retreatment in leprosy. Data has shown ten-fold inter-individual variability in the pharmacokinetic parameters of RFP, which may impact on the success of the therapy against leprosy. However, there is no investigation about host-related mechanisms that may contribute to retreatment rates. Resistance of the bacillus to the MDT drugs are related to less than 15% of the cases of relapse detected in Brazil, thus, it is essential to search for causes of retreatment of patients. The aim of this study was to investigate the association of variants in the ABCB1; SLCO1B1; SLCO1B3; CES2; PXR; VDR; AADAC, NAT2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2E1 and CYP3A4 genes with the retreatment outcome in leprosy. The study presents a case-control design composed of samples from the State of São Paulo, 128 cases of retreatment and 57 cases of MB leprosy with therapeutic success in the first MDT/OMS/12 doses regimen, completed at least five years before. Association analyzes were performed using a multinomial logistic regression model, with data adjustment for gender and ethnicity covariates. Association analysis was performed for 146 SNVs that met the analysis criteria, that is, minor allele frequencies (MAF – minor allele frequency) greater than 1% and distribution according to the Hardy Weinberg equilibrium. The data obtained demonstrate associations of variants in the genes, ABCB1 (rs2235013, rs2235033, rs2235074, rs2032582), SLCO1B3 (g2087618) and CYP2E1 (2070676 and 2070677) with the therapeutic outcome in leprosy. In addition to these, other variants in the VDR, SLCO1B1, SLCO1B3, ABCB1; AADAC and CYP2E1 had associated markers, which did not remain significant after correction for multiple tests. This study is seminal and the data produced add relevant information for a better understanding of the role of pharmacogenetics to the outcomes of leprosy therapy. In addition, it will contribute to improve the public databases for the Brazilian population on the frequencies of variants in genes responsible for the metabolism of the a large number of drugs.

Descrição

Palavras-chave

Farmacogenética, Hanseníase, Retratamento, Falência terapêutica, Recidiva, Pharmacogenetics

Como citar

BERTOLUCI, DFF. Farmacogenética no retratamento da Hanseniase. Tese (Doutorado em Doenças Tropicais) – Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”. 2023