Estudos de relações estrutura-reatividade-atividade de compostos antivirais α-cetoamidas via cálculos de estrutura eletrônica

Abstract

Nos últimos anos a comunidade científica tem trabalhado intensamente na busca e desenvolvimento de novos fármacos que permitam inibir infecções virais (antirretrovirais), como a COVID-19. De fato, um grande número de compostos tem sido avaliado, em especial, por meio de técnicas de busca sistematizada via triagem virtual (virtual screening), contudo, as metodologias envolvidas apresentam limitações intrínsecas, principalmente associadas à determinação apropriada de propriedades eletrônicas, estruturais e de reatividade local de forma concomitante. Neste estudo, técnicas de modelagem molecular baseadas na teoria do funcional da densidade foram empregadas na investigação destas propriedades em compostos antivirais da família das α-cetoamidas no sentido de se melhor compreender mecanismos de ação e guiar trabalhos experimentais futuros. Vinte e sete derivados de α-cetoamidas, cuja atividade antiviral contra coronavírus tem sido reportada, foram avaliados. Os resultados permitem identificar características de interesse para a obtenção de compostos ativos, em especial nota-se que sistemas mais promissores devem apresentar baixa tendência de interação com agentes eletrofílicos sobre as regiões centrais da cadeia, ao mesmo tempo em que apresentam alta reatividade sobre regiões terminais específicas. Análises preliminares de descritores 3D baseados no potencial eletrostático reforçam os resultados obtidos. Com base nestes resultados uma série de novos derivados cetoamídicos foram propostos e avaliados, resultando em compostos com alta atividade antiviral prevista. De forma geral, os dados apresentados permitem avaliar a potencialidade de diferentes compostos por meio de cálculos de estrutura eletrônica de baixo custo computacional.

In recent years the scientific community has worked intensively in the search and development of new drugs to suppress viral infections (antiretroviral drugs), such as COVID-19. In fact, a large number of compounds have been tested, especially through systematized search techniques via virtual screening, but the involved methodologies have intrinsic limitations, mainly associated with the appropriate description of electronic, structural, and local reactivity properties concomitantly. In this study, molecular modeling techniques weaknesses based on density functional theory were employed to investigate these properties in antiviral compounds of the α-ketoamide family in order to better understand mechanisms of action and guide future experimental work. Twenty-seven derivatives of α-ketoamides, whose antiviral activity against coronaviruses has been reported, were evaluated. The results allow the identification of features of interest for obtaining active compounds, in particular it is noted that the most promising systems should show low tendency to interact with electrophilic agents over the central regions of the chain, while showing high reactivity over specific terminal regions. Preliminary analyzes of 3D descriptors based on electrostatic potentials reinforce the obtained results. Based on these results a series of new ketoamide derivatives have been proposed and evaluated, resulting in compounds with predicted high antiviral activity. Overall, the data presented allow the evaluation of the potentiality of different compounds by means of low computational cost electronic structure calculations.