Influência de análogo de GLP-1 na microbiota intestinal e atenuação da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina em ratos

Abstract

Introdução: A doxorrubicina é um quimioterápico utilizado no tratamento de neoplasias sólidas e hematológicas. No entanto, apresenta a cardiotoxicidade como seu efeito colateral mais grave, limitando o tratamento e piorando a qualidade de vida dos pacientes. A fisiopatologia da cardiotoxicidade é multifatorial e envolve geração de espécies reativas de oxigênio, inflamação e disfunção mitocondrial. Recentemente, alterações na microbiota intestinal têm sido associadas a doenças cardiovasculares. Os análogos de GLP-1 mostraram benefícios cardiovasculares em estudos clínicos, além de serem efetivos em reduzir o estresse oxidativo, a inflamação e possuírem efeitos protetores na mucosa intestinal. Objetivo: Avaliar o papel da liraglutida, análogo de GLP-1, na atenuação da cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina em ratos por meio de sua atuação no intestino e na microbiota intestinal. Material e Métodos: Utilizamos 60 ratos Wistar machos alocados em 4 grupos: Controle (C), Doxorrubicina (D), Liraglutida (L) e Doxorrubicina + Liraglutida (DL). Os animais dos grupos L e DL receberam injeção subcutânea de liraglutida 0,6 mg/kg diariamente e os grupos C e D solução salina por 2 semanas. Após, os animais dos grupos D e DL receberam injeção intraperitoneal de doxorrubicina 20 mg/kg, dose única e os grupos C e L receberam injeção de salina. Após 48 horas da dose de doxorrubicina, os animais foram submetidos ao ecocardiograma, estudo do coração isolado e eutanásia para coleta dos materiais biológicos. Resultados: Os animais que receberam liraglutida ingeriram menos ração e apresentaram menor ganho de peso que os animais que não receberam a droga. Após a injeção de doxorrubicina, os animais tratados com o quimioterápico tiveram maior perda de peso em relação aos que não receberam. Ao ecocardiograma, as variáveis relacionadas à função sistólica (S’ médio e VEPP) e à função diastólica (ondas E, A, E’, A’, E/A) foram menores nos animais tratados com doxorrubicina, assim como as derivadas temporais positivas e negativas e a complacência ventricular no estudo do coração isolado. No coração, não identificamos diferenças entre os grupos na histologia e na análise das espécies reativas de oxigênio in situ, no entanto, houve maior atividade da catalase no coração dos animais tratados com doxorrubicina. A expressão das proteínas TNF-α, NFκB fosforilado, troponina T e BCL-2 foi menor e TLR-4 foi maior nos animais tratados com doxorrubicina. A dosagem de LPS no soro foi semelhante entre os grupos. Em relação ao intestino, observamos perda estrutural importante das criptas intestinais nos animais tratados com doxorrubicina e a concentração dos ácidos acético, propiônico e butírico nas fezes foram menores nos animais tratados com doxorrubicina. Antes e após os tratamentos, os filos de bactérias mais preponderantes foram Firmicutes e Bacteroidetes, no entanto, após os tratamentos, a abundância relativa dos microrganismos do filo Bacteroidetes foi menor e do filo Proteobacteria foi maior nos animais tratados com doxorrubicina. Não houve diferença na alfa-diversidade entre os grupos nos dois momentos avaliados. Houve diferença na beta-diversidade entre os grupos no momento final. Não observamos efeito relevante da liraglutida nas análises realizadas. Conclusão: A doxorrubicina causou disfunção cardíaca sistólica e diastólica, alterando proteínas relacionadas à apoptose, inflamação e a atividade da catalase no tecido cardíaco. Além disso, promoveu alterações na estrutura intestinal, na composição da microbiota e reduziu dos ácidos graxos de cadeia curta, no entanto a liraglutida não foi capaz de atenuar a cardiotoxicidade pelos mecanismos avaliados.