Síntese e avaliação antibacteriana e antiviral de Buteína e seus análogos

Abstract

Antimicrobial resistance is one of the factors that significantly influences the occurrence of severe infection cases, longer hospital stays, higher medical costs, and increased mortality. The accelerated resurgence of resistant bacteria and viruses is progressively manifesting as a global crisis. Natural products play a crucial role in drug discovery, with their evolutionary optimizations enabling interactions with biological macromolecules, serving as fundamental starting points for producing synthetic and semi-synthetic bioactive compounds for the treatment of infeccious diseases. Butein (1), a naturally tetrahydroxylated chalcone, has shown a wide range of pharmacological effects. In this context, butein was selected as a structural model for the synthesis of two series of chalconic analogs, whose antiviral, antibacterial, and antimycobacterial activities were evaluated. The first series consisted of six analogs resulting from molecular simplifications of hydroxyl groups on rings A and B. For the second series, seven analogs with NP-like modifications were carried out in ring B. The synthetic strategy for butein and analogs 2–4 and 7–14 comprises four steps, including two protections related to each ring, Claisen-Schmidt aldol condensation, and deprotection. Analogs 5 and 6 were synthesized in one step, avoiding the protection and deprotection steps. Overall yields for all compounds ranged from 3 to 35%. All structures were confirmed by 1H and 13C Nuclear Magnetic Resonance (NMR). Butein and its analogs were evaluated in vitro against standard strains of mycobacteria (Mycobacterium tuberculosis, M. avium, and M. kansasii), Gram-positive bacteria (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sanguinis, Streptococcus sobrinus, and Streptococcus mutans), and Gram-negative bacteria (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, and Escherichia coli). The minimum inhibitory concentration (MIC) against Gram-positive species ranged from 25 to 400 μg mL-1. The antimycobacterial results showed a MIC ranging from 15.62 to 250 μg mL-1 against M. tuberculosis, 125 to 500 μg mL-1 against M. avium, and 31.25 to 1000 μg mL-1 against M. kansasii. Compounds 9–11 were inactive against Mycobacterium spp. Butein (1) and analogs 8 and 10–12 were assayed for their ability to inhibit H1N1 (A/Puerto Rico/8/34) and coxsackievirus B3 (CVB3) replication. All analogs were active against both viruses. The best compounds within this subset were 11 against H1N1 and 10 against CVB3, which inhibited the viral replication and exhibited a selectivity index characteristic of selective compounds. Thus, this work corroborated the relevance of butein as a natural product interesting in the anti-infectious agent discovery.

A resistência antimicrobiana é um dos fatores que influenciam significativamente a ocorrência de casos graves de infecção, estadias hospitalares mais longas, custos médicos mais elevados e aumento da mortalidade. O acelerado recrudescimento de bactérias e vírus resistentes se evidencia progressivamente como uma crise global. Produtos naturais desempenham um papel crucial na descoberta de fármacos, suas otimizações evolutivas possibilitam interações com macromoléculas biológicas, servindo como pontos de partida fundamentais para a produção de bioativos sintéticos e semissintéticos no tratamento de doenças infecciosas. A buteína (1), uma chalcona tetrahidroxilada de origem natural, demonstrou uma ampla gama de efeitos farmacológicos. Dado esse contexto, a buteína foi selecionada como modelo estrutural para a síntese de duas séries de análogos chalcônicos, cujas atividades antivirais, antibacterianas e antimicobacterianas foram testadas. A primeira série consistiu em seis análogos resultantes de simplificações estruturais dos grupos hidroxila nos anéis A e B. Para a segunda série, foram realizadas modificações NP-like no anel B, resultando em sete análogos. A estratégia sintética para a buteína e os análogos 2–4 e 7–14 compreendeu quatro etapas, incluindo duas proteções referentes a cada anel, condensação aldólica de Claisen-Schmidt e desproteção. Os análogos 5 e 6 foram sintetizados em uma etapa, evitando as etapas de proteção e desproteção. Os rendimentos globais para todos os compostos variaram de 3 a 35%. Todas as estruturas foram confirmadas por Ressonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H e 13C. A buteína e todos os análogos foram avaliados in vitro contra cepas padrão de micobactérias (Mycobacterium tuberculosis, M. avium e M. kansasii), bactérias Gram-positivas (Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus sanguinis, Streptococcus sobrinus e Streptococcus mutans) e bactérias Gram-negativas (Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa e Escherichia coli). A concentração inibitória mínima (CIM) contra espécies Gram-positivas variou de 25 a 400 μg mL-1. Os resultados antimicobacterianos mostraram uma CIM variando de 15,62 a 250 μg mL-1 contra M. tuberculosis, 125 a 500 μg mL-1 contra M. avium e 31,25 a 1000 μg mL-1 contra M. kansasii. As substâncias 9–11 foram inativas contra Mycobacterium spp. A buteína (1) e os seus análogos 8, 10– 12 foram testados quanto à sua capacidade inibitória da replicação dos vírus H1N1 (A/Puerto Rico/8/34) e do coxsackievírus B3 (CVB3). Todos os análogos foram ativos contra ambos os vírus. Os melhores análogos dentro deste subconjunto foram o 11 contra o H1N1 e o 10 contra o CVB3, pois inibiram a replicação viral e exibiram índice de seletividade característico de compostos seletivos. Dessa forma, esse trabalho corroborou a relevância da buteína como um produto natural de interesse na descoberta de agentes anti-infecciosos.