A relevância da via Nrf2 na progressão da periodontite, e os efeitos da sua ativação/inibição

Abstract

A produção de enzimas antioxidantes, necessária para contrabalancear os efeitos nocivos do estresse oxidativo, é em parte regulada pela via de sinalização Nrf2 (nuclear fator erythroid 2 related factor 2). Além de atuar na ativação de fatores antioxidantes, Nrf2 é capaz de inibir a ativação de citocinas e quimiocinas inflamatórias e fatores de transcrição envolvidos na modulação de citocinas pró-inflamatórias, e por isso, tem emergido recentemente como um novo alvo terapêutico no tratamento de várias doenças inflamatórias. DMF (fumarato de dimetila) é um ativador farmacológico de Nrf2, aprovado pela FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento de diversas doenças inflamatórias, em função de suas atividades anti-inflamatórias e antioxidantes. Diversos estudos clínicos e pré-clínicos têm demonstrado seus efeitos sobre a redução de sinais e sintomas em doenças crônicas como a artrite reumatoide e, esclerose múltipla, entretanto, seu papel sobre a progressão da periodontite tem sido pouco explorado. O presente estudo teve como objetivo avaliar o papel protetor do ativador de Nrf2, DMF, sobre a progressão da periodontite em modelo experimental de periodontite induzida por ligadura em ratos. DMF (50, 100 e 150 mg/kg) foi administrado por via oral durante 10 dias em animais periodontalmente doentes. Para avaliarmos se os efeitos de DMF sobre o tecido gengival foram dependentes de Nrf2, um grupo de animais tratados com o composto recebeu também, concomitantemente, a administração do inibidor seletivo de Nrf2 (ML385, 15mg/kg, via oral). Os efeitos da ativação e inibição de Nrf2 sobre os tecidos periodontais, nos diferentes grupos experimentais, foram avaliados segundo os seguintes parâmetros: porcentagem de volume ósseo mandibular (microtomografia óssea- µCT); presença de infiltrado inflamatório, (análise estereométrica) e níveis de IL-6 (ELISA) nos tecidos gengivais e níveis de MDA (malondialdeído) no plasma. Os resultados demonstraram que DMF (50, 100, 150mg/kg) preveniu a perda óssea e o aumento de IL-6 nos tecidos gengivais, reduziu o aumento de células inflamatórias induzida pela ligadura (dose de 100mg/kg), e os níveis sistêmicos de MDA (50, 100mg/kg). Os dados também demonstraram que a maior parte destes efeitos foi revertido pela inibição de Nrf2, indicando que o efeito protetor de DMF sobre o periodonto, é dependente da ativação de Nrf2.

The production of antioxidant enzymes, necessary to counteract the harmful effects of oxidative stress, is partly regulated by the Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) signaling pathway. In addition to acting in the activation of antioxidant factors, Nrf2 is capable of inhibiting the activation of inflammatory cytokines and chemokines and transcription factors involved in the modulation of pro-inflammatory cytokines, and therefore, has recently emerged as a new therapeutic target in the treatment of several inflammatory diseases. DMF (dimethyl fumarate) is a pharmacological activator of Nrf2, approved by the FDA (Food and Drug Administration) for the treatment of several inflammatory diseases, due to its anti-inflammatory and antioxidant activities. Several clinical and preclinical studies have demonstrated its effects on reducing signs and symptoms in chronic diseases such as rheumatoid arthritis and multiple sclerosis; however, its role on the progression of periodontitis has been little explored. The present study aimed to evaluate the protective role of the Nrf2 activator, DMF, on the progression of periodontitis in an experimental model of ligature-induced periodontitis in rats. DMF (50, 100 and 150 mg/kg) was administered orally for 10 days in periodontally diseased animals. To evaluate whether the effects of DMF on gingival tissue were dependent on Nrf2, a group of animals treated with the compound also received concomitant administration of the selective Nrf2 inhibitor (ML385, 15 mg/kg, orally). The effects of Nrf2 activation and inhibition on periodontal tissues in the different experimental groups were evaluated according to the following parameters: percentage of mandibular bone volume (bone microtomography - µCT); presence of inflammatory infiltrate (stereometric analysis) and IL-6 levels (ELISA) in gingival tissues and MDA (malondialdehyde) levels in plasma. The results demonstrated that DMF (50, 100, 150mg/kg) prevented bone loss and the increase in IL-6 in gingival tissues, reduced the increase in inflammatory cells induced by ligature (dose of 100mg/kg), and systemic levels of MDA (50, 100mg/kg). The data also demonstrated that most of these effects were reversed by Nrf2 inhibition, indicating that the protective effect of DMF on the periodontium is dependent on Nrf2 activation.