Análise evolutiva das isoformas α e β da proteína DACT1, importante moduladora da via de sinalização Wnt

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Data

2019

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Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

O gene Dact1 (Dishevelled binding antagonist of beta catenin 1), exclusivo dos genomas de organismos cordados, é capaz de modular as vias de sinalização Wnt canônica e não canônica através da interação de seu produto com a proteína citoplasmática Dishevelled (DVL). Essa modulação se estende também ao núcleo, onde a DACT1 se liga a fatores de transcrição e outras moléculas envolvidas na regulação da expressão gênica. A via Wnt está relacionada a processos de extrema importância para o desenvolvimento embrionário, como a determinação e a migração celular, a renovação de células-tronco e a organogênese, sendo portanto de grande interesse científico e médico. Sabe-se que, em humanos, a DACT1 apresenta duas isoformas geradas por splicing alternativo, as quais provavelmente exercem funções distintas. Neste trabalho, foram coletadas as sequências codificadoras do Dact1 de 95 espécies de vertebrados (juntamente com as sequências de aminoácidos correspondentes) para estudo da história evolutiva do gene em questão. Através de alinhamentos e outras análises bioinformáticas, foi possível inferir aspectos referentes ao surgimento, a evolução e possíveis funções das isoformas α e β. Constatou-se que a isoforma ancestral é a α e que o aparecimento do sítio aceptor alternativo responsável pela síntese da isoforma β se deu em um ancestral comum a todos os Tetrapoda. Esse sítio se perdeu secundariamente em algumas espécies ao longo da filogenia, enquanto que em outras tornou-se constitutivo, sugerindo que nenhuma das isoformas é essencial para o desenvolvimento adequado do indivíduo, embora ao menos uma delas deva estar presente. Foram encontradas assinaturas moleculares de grupo e evidências de evolução acelerada na região submetida ao splicing alternativo, que pode estar envolvida na interação entre a DACT1 e o fator de transcrição TCF3. Assim, sugere-se que a atividade da isoforma α tenha sofrido pequenos ajustes ao longo da evolução, os quais podem ter consequências funcionais no que diz respeito ao controle da via Wnt canônica a nível nuclear.

Descrição

Palavras-chave

Evolução do desenvolvimento, Splicing alternativo, Bioinformática, Dact1, Sinalização Wnt, Desenvolvimento embrionário

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