Novos compostos derivados de nitrogênio e enxofre do tipo guanidinas para o estudo de atividade leishmanicida e sulfonamidas para o estudo de atividade inibidora de canais iônicos Kv3.1

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Data

2020-12-22

Autores

Passianoto, Luana Vitorino Gushiken

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Editor

Universidade Estadual Paulista (Unesp)

Resumo

O transporte de íons através das membranas é muito importante para garantir funções celulares e como as membranas são impermeáveis a espécies com carga, existem proteínas que auxiliam na passagem desses íons, como os canais iônicos. O mau funcionamento de alguns desses canais, leva a efeitos fisiológicos profundos e as doenças do canal (canalopatias) são diversas, como exemplo doenças cardíacas, diabetes, câncer, transtornos de ansiedade, epilepsia e mal de Alzheimer. Bloqueadores dos canais podem melhorar algumas dessas patologias, os canais de potássio KV3.1 podem servir como moduladores da taxa do disparo do potencial de ação em neurônios com altas taxas de disparo, assim, bloqueadores de KV3.1 podem modular essas células neuronais. No presente trabalho, sulfonamidas foram sintetizadas e caracterizadas para o estudo de bloqueio de canais iônicos KV3.1. A molécula SMD2 apresentou melhor IC50 (9.3 ± 0.6), demonstrando afinidade pelo canal e um efeito reversível. Os testes eletrofisiológicos foram realizados em colaboração com o professor Wamberto Antônio Varanda da Universidade de São Paulo (USP) e seu aluno Carlos Zanutto Bassetto Junior. Adicionalmente, foram realizadas sínteses e caracterizações de benzoilguanidinas para testes de atividade leishmanicida in vitro contra amastigotas de L. amazonensis, e estudo in vivo de atividade leishmanicida do composto LQOF-G2, que apresentou melhores índices de seletividade 37,7 (promastigota) e 131,8 (amastigota) in vitro. Os testes de atividade leishmanicida foram realizados em colaboração com a professora Márcia Aparecida Silva Graminha da Universidade Estadual Paulista (UNESP) e sua aluna Angela Maria Arena Velásquez. As leishmanioses são doenças causadas por protozoários do gênero leishmania e transmitidas por picadas de insetos hematófagos. As causas estão relacionadas a condições socioeconômicas e ambientais, desnutrição, sistema imunológico fraco e, além do tratamento ser caro, pode deixar cepas resistentes. Segundo a OMS, é estimado 30.000 novos casos de leishmaniose visceral e mais de 1 milhão de casos de leishmaniose cutânea por ano, sendo necessário novas formas de tratamento mais eficazes e menos tóxicas. As guanidinas são moléculas orgânicas biologicamente ativas, amplamente reportadas com atividade leishmanicida contra diversos tipos de leishmania. As moléculas aqui apresentadas foram caracterizadas por RMN de 1H e 13C, EI-MS, HRESIMS, LC/UV/MS
The transport of ions through membranes is very important to assure cell functions, as membranes are impermeable to charged species, there are proteins that permit the passage of these ions, as ion channels. The mal function of some of these channels leads to profound physiological effects and diseases of the channel (channelopathies) are diverse, as heart disease, diabetes, epilepsy, anxiety disorders, cancer, Alzheimer's. Channel blockers have been reported to treat these pathologies, the Kv3.1 channel, can serve as modulator of the rate of the action potencial firing in neurons with high rates of firing, thus, Kv3.1 blockers can modulate the activity of these neuronal cells. In the present work, sulfonamides were synthesized and characterized to be studied as Kv3.1 ion channel blockers. The SMD2 molecule showed a better IC50 (9,3 ± 0.6) showing affinity for the channel and reversible effect. These tests were carried out in colaboration with professor Wamberto Antônio Varanda and his student Carlos Zanutto Bassetto Junior from University of São Paulo (USP). Synthesis and characterizations of benzoylguanidines were also carried out for the leishmanicidal tests against L. amazonensis parasites and for in vivo study of leishmanicidal activity of the LQOF-G2, compound that presented better seletivity indexes in vitro, 37,7 (promastigote) and 131,8 (amastigote). These tests were carried out in colaboration with professor Márcia Aparecida Silva Graminha and her student Angela Maria Arena Velásquez from São Paulo State University (UNESP). Leishmaniasis are diseases caused by protozoa of leishmania and transmitted by bites of flebotomines. The causes are related to socioeconomic and environmental conditions, malnutrition, weak imune system and besides the treatment being expensive, it can leave resistant strains. According to the WHO, is estimated 30,000 new cases of visceral leishmaniasis and more than 1 million cases of cutaneous leishmaniasis per year, requiering new, more effective and less toxic forms of treatment. Guanidines are biologically active organic molecules, widely reported to have leishmanicidal against various types of leishmania. The molecules presented here were characterized by RMN de 1H e 13C, EI-MS, HRESIMS, LC/UV/MS.

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Palavras-chave

Guanidinas, Sulfonamidas, Leishmaniose, Canais iônicos, Guanidines, Sulfonamides, Leishmaniasis, Ion channels.

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