Síntese de derivados benzofuroxânicos com atividade anti-Mycobacterium tuberculosis

Abstract

Tuberculosis is an infectious disease caused by etiological agents from seven species that are part of the Mycobacterium tuberculosis (Mtb) complex, with Mtb being the most commonly found. High mortality rates are still found, mainly in developing countries. In 2019, the number of deaths reached 1.4 million, making it the biggest cause of deaths from infectious diseases in the world. Furthermore, the emergence of drug-resistant strains has increased the challenge to control the disease. The development of new drugs is one of the strategies that must be pursued to ensure greater control of the disease. Previous results from the research group Lapdesf have identified benzofuroxan (GF5) compounds as important anti-Mtb prototypes. Despite the promising effects, the low water solubility demands chemical structure modification strategies. In this course completion work, compounds (6a,9a) were planned and compound 6a (6-((3-fluoro-4-thiomorpholinophenyl) carbamoyl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole 1-oxy was synthesized. ), an unprecedented molecule, exploring the classic bioisoterism strategy in the heterocyclic ring of benzofuroxane, substituting a carbon for a nitrogen, which was obtained with yields of 25%. The starch intermediates that make up the planned compounds had yields ranging from 60 to 54%. The product 6a (6-((3-fluoro-4- thiomorpholinophenyl)carbamoyl)benzo[c][1,2,5]oxadiazole 1-oxy) obtained from the coupling reaction was obtained with 23%. Computational data showed that compounds 6a,9a compounds have greater water solubility and modification of pharmacokinetic parameters. The search for new benzofuroxane derivatives with greater water solubility was obtained through the biosisosterism strategy, which may constitute a new alternative for the search for anti-Mtb drugs.

A Tuberculose é uma doença infecciosa causada por agentes etiológicos de sete espécies que fazem parte do complexo Mycobacterium tuberculosis (Mtb), sendo a Mtb a mais comumente encontrada. Elevadas taxas de mortalidade são ainda encontradas, principalmente nos países em desenvolvimento. Em 2019 o número de mortes alcançou 1,4 milhões, tornando essa a maior causa de mortes por doenças infecciosas no mundo. Além disso, o surgimento de cepas resistentes a fármacos tem aumentado o desafio para controle da doença. O desenvolvimento de novos fármacos é uma das estratégias que devem ser buscadas para garantir maior controle da doença. Resultados anteriores do grupo de pesquisa Lapdesf identificaram os compostos benzofuroxanos (GF5) como importantes protótipos anti-Mtb. Apesar dos efeitos promissores, a baixa solubilidade em água demanda estratégias de modificação da estrutura química. Neste trabalho de conclusão de curso foram planejados os compostos (6a,9a) e sintetizado o composto 6a (6-((3-fluoro-4-tiomorfolinofenil) carbamoil)benzo[c][1,2,5]oxadiazol 1-óxi), molécula essa inédita, explorando a estratégia de biosisoterismo clássico no anel heterocíclico do benzofuroxano, substituindo um carbono por um nitrogênio, o qual foi obtido com rendimentos de 25%. Os intermediários amidos que compõem os compostos planejados tiveram rendimentos variaram de 60 a 54%. O produto 6a (6-((3-fluoro-4-tiomorfolinofenil) carbamoil)benzo[c][1,2,5]oxadiazol 1-óxi) obtido da reação de acoplamento foi obtido com 23%. Dados computacionais mostraram que os compostos 6a,9a compostos apresentam maior solubilidade em água e modificação dos parâmetros farmacocinéticos. A busca de novos derivados benzofuroxanos com maior solubilidade em água foram obtidos pela estratégia do biosisosterismo, podendo constituir uma nova alternativa para busca de fármacos anti-Mtb.