Papel dos canais para potássio ativados por cálcio nas respostas respiratórias ao CO2/pH durante o desenvolvimento em camundongos.

Abstract

Os canais para potássio ativados por cálcio (BK) são fundamentais para a regulação da excitabilidade celular e estão amplamente presentes nos tecidos de mamíferos, incluindo o sistema nervoso central (SNC). No SNC, esses canais estão localizados nos neurônios quimiossensíveis do locus coeruleus (LC), região importante para a detecção de CO₂/pH e para o controle da respiração. A ativação dos canais BK, promovida por um aumento na concentração de cálcio intracelular, resulta na redução da excitabilidade neuronal em resposta à hipercapnia, funcionando como um mecanismo de "freio" nas respostas ventilatórias frente a níveis elevados de CO₂. Durante o desenvolvimento pós-natal, a resposta ventilatória ao CO₂ passa por fases críticas, com destaque para o período entre os dias pós-natais 12 e 13 (P12-P13), um período chave no desenvolvimento respiratório. Nessa fase, há mudanças significativas na neurotransmissão, incluindo uma redução da atividade excitatória e um aumento na inibitória, além de alterações na expressão de canais iônicos, como os BK. Com o passar do tempo, a densidade desses canais nos neurônios do LC aumenta, o que diminui a sensibilidade desses neurônios ao CO₂ e ao pH, impactando o controle ventilatório em resposta a condições de hipercapnia e reduzindo a capacidade de resposta ao aumento de CO₂ no organismo. Estudos indicam que hormônios sexuais, como o estradiol, podem modular a função dos canais BK, o que sugere que as respostas ventilatórias podem variar entre machos e fêmeas. Essa modulação hormonal pode contribuir para diferenças sexuais no controle ventilatório, como observado em fêmeas knockout para os canais BK, que demonstram uma resposta exacerbada à hipercapnia durante o período neonatal. Esse fato sugere uma possível influência hormonal sobre a função desses canais, particularmente no desenvolvimento das respostas respiratórias ao CO₂/pH. Com base nessas observações, este estudo investiga o papel dos canais BK na modulação das respostas respiratórias e metabólicas ao CO₂/pH ao longo do desenvolvimento em camundongos, explorando as variações relacionadas ao sexo e ao genótipo. Ao investigar essas interações, o trabalho visa aprofundar o conhecimento sobre os mecanismos de regulação ventilatória e suas possíveis implicações em distúrbios respiratórios associados à quimiossensibilidade.

Calcium-activated potassium (BK) channels are essential for the regulation of cell excitability and are widely present in mammalian tissues, including the central nervous system (CNS). In the CNS, these channels are located in the chemosensitive neurons of the locus coeruleus (LC), a important region for detecting CO₂/pH and controlling respiration. Activation of BK channels, promoted by an increase in intracellular calcium concentration, results in a reduction in neuronal excitability in response to hypercapnia, acting as a “brake” mechanism on ventilatory responses to high levels of CO₂. During postnatal development, the ventilatory response to CO₂ goes through critical phases, especially the period between postnatal days 12 and 13 (P12-P13), a key point in respiratory development. During this phase, there are significant changes in neurotransmission, including a reduction in excitatory activity and an increase in inhibitory activity, as well as changes in the expression of ion channels, such as BK. Over time, the density of these channels in LC neurons increases, which decreases the sensitivity of these neurons to CO₂ and pH, impacting ventilatory control in response to hypercapnia and reducing the ability to respond to increased CO₂ in the body. Studies indicate that sex hormones, such as estradiol, can modulate the function of BK channels, which suggests that ventilatory responses may vary between males and females. This hormonal modulation may contribute to sexual differences in ventilatory control, as observed in BK channel knockout females, which show an exacerbated response to hypercapnia during the neonatal period. This suggests a possible hormonal influence on the function of these channels, particularly in the development of respiratory responses to CO₂/pH. Based on these observations, this study investigates the role of BK channels in modulating respiratory and metabolic responses to CO₂/pH throughout development in mice, exploring variations related to sex and genotype. By investigating these interactions, the work aims to deepen knowledge about the mechanisms of ventilatory regulation and their possible implications in respiratory disorders associated with chemosensitivity.