Publicação: Modelagem molecular e síntese de novos agentes reversores de latência dos reservatórios do vírus HIV
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Data
Autores
Orientador
Santos, Jean Leandro dos 
Lopes, Juliana Romano
Coorientador
Pós-graduação
Curso de graduação
Farmácia - FCF
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Trabalho de conclusão de curso
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o causador da Síndrome da Imunodeficiência
Adquirida (SIDA). Apesar de terem ocorridos muitos avanços com o desenvolvimento da
terapia antirretroviral (TARV), dados de 2021 mostraram que 38,4 milhões de pessoas no
mundo viviam com o HIV, ocorrendo 1,5 milhão de novos casos no referente ano e 650.000
mortes por doenças relacionadas a SIDA. A TARV não é capaz de eliminar totalmente o vírus
do organismo do indivíduo contaminado, permanecendo um reservatório latente em locais
como o sistema linfático, que possui acesso restrito aos fármacos. Com a interrupção do
tratamento, o vírus volta a se replicar novamente. O uso de agentes reversores de latência
(ARLs) do vírus HIV têm sido empregados na estratégia “kick and kill”, com o objetivo de
reativação do vírus latente (“kick”) e sua posterior eliminação (“kill”). Dentre os ARLs, temos
os Inibidores de Histona Deacetilase (HDACi). Além disso, estratégias de direcionamento de
fármacos ao sistema linfático através do aumento da massa molecular e da lipofilicidade dos
compostos, vem sendo descritas na literatura. Neste trabalho, realizamos a modelagem
molecular, síntese e caracterização de inibidores de HDAC-3 acoplados com ácidos graxos
visando promover o aumento da lipofilicidade e direcionamento ao sistema linfático. Os
compostos foram inicialmente avaliados por meio de estudos in silico e tiveram seus valores de
Log P teóricos determinados. A caracterização foi realizada por RMN de 1H e 13C e
infravermelho (IV). Os valores de Log P experimentais foram determinados por HPLC-UV
(C18, fase móvel MeOH:H2O, fluxo 1mL/min, λ = 210 nm). A caracterização por meio do
RMN e IV sugerem a obtenção dos compostos de interesse, com rendimentos globais de 45-
53%. Os testes in silico demonstram potencial capacidade de inibição da enzima HDAC, com
docking score variando de -8,369 à -6,078. Os valores de Log P experimental (de 4,89 a >6,5)
justificam que esses compostos podem ser direcionados ao sistema linfático.
Resumo (inglês)
The human immunodeficiency virus (HIV) is the cause of Acquired Immunodeficiency
Syndrome (AIDS). Although there have been many advances with the discovery of
antiretroviral therapy (ART), data from 2021 showed that 38.4 million people in the world were
living with HIV, with 1.5 million new cases that year and 650,000 deaths from AIDS-related
illnesses. ART is not able to completely eliminate the virus from the infected individual's body,
leaving a latent reservoir in places like the lymphatic system, which has restricted access to the
drugs. With the interruption of treatment, the virus starts replicating again. The use of HIV
latency reversal agents (LRAs) has been employed in the "kick and kill" strategy, with the
objective of reactivating the latent virus ("kick") and its subsequent elimination ("kill"). Among
the ARLs, we have the Histone Deacetylase Inhibitors (HDACi). In addition, strategies to target
drugs to the lymphatic system by increasing the molecular mass and lipophilicity of the
compounds have been described in the literature. In this work, we performed the molecular
modeling, synthesis and characterization of HDAC-3 inhibitors coupled with fatty acids aiming
to promote increased lipophilicity and targeting to the lymphatic system. The compounds were
initially evaluated by in silico studies and had their theoretical Log P values determined.
Characterization was performed by 1H and 13C NMR and infrared (IR). The experimental Log
P values were determined by HPLC-UV (C18, mobile phase MeOH:H2O, flow rate 1mL/min,
λ = 210 nm). Characterization by NMR and IR suggest obtaining the compounds of interest,
with global yields of 45-53%. The in silico tests demonstrate potential capacity to inhibit the
HDAC enzyme, with docking scores ranging from -8.369 to -6.078. The experimental Log P
values (from 4.89 to >6.5) justify that these compounds can be directed to the lymphatic system.
Descrição
Palavras-chave
HIV, Kick and kill, Agentes reversores de latência, HDAC, Latency reversal agentes
Idioma
Português
