Influência da suplementação de ésteres de cetonas na atenuação da cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina em ratos por meio de sua atuação no metabolismo miocárdico e na mitocôndria

Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico eficaz, porém seu uso é limitado pela cardiotoxicidade associada à disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e inflamação. Corpos cetônicos atuam como substrato energético eficiente e podem modular vias redox, mas seu efeito na cardiotoxicidade induzida por DOX permanece incerto. Objetivo: Avaliar se a suplementação com 1,3 butanodiol, precursor de corpos cetônicos, atenua a cardiotoxicidade aguda induzida por DOX em ratos, com foco em função cardíaca, estresse oxidativo, inflamação e proteínas mitocondriais. Métodos: Sessenta e quatro ratos Wistar machos foram distribuídos em seis grupos: Controle (C), DOX (D), 1,3-butanodiol 5 g/kg (C1), 10 g/kg (C2), DOX+5 g/kg (DC1) e DOX+10 g/kg (DC2). O 1,3-butanodiol foi administrado por gavagem durante duas semanas, uma vez ao dia; a DOX (20 mg/kg) foi aplicada por via intraperitoneal 48 h antes da eutanásia. Avaliaram-se peso corporal, ingestão hídrica e alimentar, cetonemia, ecocardiograma, pressão intraventricular, perfil lipídico, atividade da enzima lactato desidrogenase (LDH), marcadores oxidativos, enzimas antioxidantes e expressão de proteínas mitocondriais e inflamatórias por Western blot. A análise estatística foi realizada por modelo linear generalizado (GLM), considerando p<0,05 como nível de significância. Resultados: A suplementação com 1,3-butanodiol reduziu o consumo de água (pC=0,030) e ração (pC<0,001), causou discreta perda ponderal (pC=0,029) e elevou a cetonemia (pC=0,023), principalmente na dose de 10 g/kg, com picos em 4 h e níveis sustentados em 24 h. A glicemia e o perfil lipídico permaneceram inalterados. A atividade sérica da lactato desidrogenase (LDH) foi significativamente maior nos grupos suplementados, independentemente da presença de DOX, sugerindo possível aumento da atividade metabólica. Ao ecocardiograma, a DOX promoveu disfunção diastólica e sistólica, evidenciada pela elevação de E/E’ (pD=0,029), redução de S’ (pD<0,001) e queda de +dp/dt e −dp/dt (pD<0,001). A atividade da catalase (CAT) aumentou com DOX, e a superóxido dismutase (SOD) apresentou discreta elevação em DC2, sem variações em malondialdeído (MDA) ou proteínas carboniladas. A análise molecular revelou redução de troponina (pD=0,001), Mfn2, Keap1, TNF-α, NF-κB e do complexo V, sem efeito significativo do 1,3-butanodiol sobre AMPK, DRP1, IL-10, PGC1-α, PPARγ ou SIRT3. Conclusão: A DOX causou cardiotoxicidade associada à disfunção ventricular, alterações mitocondriais, estresse oxidativo compensado. A suplementação com 1,3-butanodiol aumentou a cetonemia, mas não conferiu cardioproteção nas doses e duração avaliadas, sugerindo que protocolos mais longos ou combinados possam ser necessários para explorar o potencial cardioprotetor das cetonas exógenas.

Palavras-chave

Cardiotoxicidade, Cetose, Doxorrubicina, Estresse oxidativo, Mitocondria

Idioma

Português

Citação

FERREIRA, Natalia Fernanda. Influência da suplementação de ésteres de cetonas na atenuação da cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina em ratos por meio de sua atuação no metabolismo miocárdico e na mitocôndria. 2025. Tese (Doutorado em Fisiopatologia em Clínica Médica) – Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, 2025.