Influência da suplementação de ésteres de cetonas na atenuação da cardiotoxicidade aguda induzida pela doxorrubicina em ratos por meio de sua atuação no metabolismo miocárdico e na mitocôndria

Abstract

Introdução: A doxorrubicina (DOX) é um quimioterápico eficaz, porém seu uso é limitado pela cardiotoxicidade associada à disfunção mitocondrial, estresse oxidativo e inflamação. Corpos cetônicos atuam como substrato energético eficiente e podem modular vias redox, mas seu efeito na cardiotoxicidade induzida por DOX permanece incerto. Objetivo: Avaliar se a suplementação com 1,3 butanodiol, precursor de corpos cetônicos, atenua a cardiotoxicidade aguda induzida por DOX em ratos, com foco em função cardíaca, estresse oxidativo, inflamação e proteínas mitocondriais. Métodos: Sessenta e quatro ratos Wistar machos foram distribuídos em seis grupos: Controle (C), DOX (D), 1,3-butanodiol 5 g/kg (C1), 10 g/kg (C2), DOX+5 g/kg (DC1) e DOX+10 g/kg (DC2). O 1,3-butanodiol foi administrado por gavagem durante duas semanas, uma vez ao dia; a DOX (20 mg/kg) foi aplicada por via intraperitoneal 48 h antes da eutanásia. Avaliaram-se peso corporal, ingestão hídrica e alimentar, cetonemia, ecocardiograma, pressão intraventricular, perfil lipídico, atividade da enzima lactato desidrogenase (LDH), marcadores oxidativos, enzimas antioxidantes e expressão de proteínas mitocondriais e inflamatórias por Western blot. A análise estatística foi realizada por modelo linear generalizado (GLM), considerando p<0,05 como nível de significância. Resultados: A suplementação com 1,3-butanodiol reduziu o consumo de água (pC=0,030) e ração (pC<0,001), causou discreta perda ponderal (pC=0,029) e elevou a cetonemia (pC=0,023), principalmente na dose de 10 g/kg, com picos em 4 h e níveis sustentados em 24 h. A glicemia e o perfil lipídico permaneceram inalterados. A atividade sérica da lactato desidrogenase (LDH) foi significativamente maior nos grupos suplementados, independentemente da presença de DOX, sugerindo possível aumento da atividade metabólica. Ao ecocardiograma, a DOX promoveu disfunção diastólica e sistólica, evidenciada pela elevação de E/E’ (pD=0,029), redução de S’ (pD<0,001) e queda de +dp/dt e −dp/dt (pD<0,001). A atividade da catalase (CAT) aumentou com DOX, e a superóxido dismutase (SOD) apresentou discreta elevação em DC2, sem variações em malondialdeído (MDA) ou proteínas carboniladas. A análise molecular revelou redução de troponina (pD=0,001), Mfn2, Keap1, TNF-α, NF-κB e do complexo V, sem efeito significativo do 1,3-butanodiol sobre AMPK, DRP1, IL-10, PGC1-α, PPARγ ou SIRT3. Conclusão: A DOX causou cardiotoxicidade associada à disfunção ventricular, alterações mitocondriais, estresse oxidativo compensado. A suplementação com 1,3-butanodiol aumentou a cetonemia, mas não conferiu cardioproteção nas doses e duração avaliadas, sugerindo que protocolos mais longos ou combinados possam ser necessários para explorar o potencial cardioprotetor das cetonas exógenas.