Papel de JAK na progressão da doença periodontal experimentalmente induzida em ratos

Abstract

A ativação da via de transdução de sinal JAK-STAT é essencial para a sinalização de citocinas e outros estímulos que regulam a expressão gênica inflamatória. Estudos pré-clínicos, utilizando um inibidor de JAK, em modelos de doenças reumáticas, indicam melhora nos sinais da doença. Considerando que a doença periodontal e a artrite reumatoide apresentam patogênese e perfis de expressão de mediadores inflamatórios similares, é possível que a inibição de JAK possa modular a destruição de tecido, reduzindo a perda óssea e o processo inflamatório durante a progressão da doença periodontal in vivo. Com objetivo de avaliar esta hipótese, este estudo se propõe a avaliar o efeito da inibição de JAK sobre a progressão da doença periodontal em ratos. Cinquenta ratos Holtzman foram divididos, aleatoriamente, em cinco grupos experimentais, sendo estes: Grupo controle negativo (sem doença); Controle positivo para doença; Veículo (carboximetilcelulose 0,5%); inibidor de JAK1-3 e inibidor associado a doença periodontal. Para a indução da periodontite foi realizada a instalação de ligaduras ao entorno dos primeiros molares inferiores que foi mantida durante o período de 7 dias. A administração do inibidor de JAK1-3 e veículo, foi realizada por gavagem intragástrica, diariamente, por todo período experimental. Os desfechos do estudo incluíram: quantificação das células sanguíneas (hemograma); análise de perda óssea por microtomografia computadorizada (µCT); quantificação do processo inflamatório (análise estereométrica) e contagem de osteoclastos em lâminas coradas com H/E; expressão de IL-6 nos tecidos gengivais (RT-qPCR). Os dados indicaram que a administração do inibidor não causou alteração de peso ou qualquer alteração física e/ou comportamental que indique um efeito secundário da medicação, além de não causar distorção nos hemogramas dos animais, quando comparados aos animais não tratados. Além disso, o inibidor de JAK reduziu significativamente a reabsorção óssea periodontal experimentalmente induzida, e a quantidade de infiltrado celular nos tecidos gengivais dos animais tratados. A expressão de IL-6 e o número de osteoclastos, não foram modulados pelo inibidor, indicando que outros mediadores e mecanismos biológicos estão envolvidos nos efeitos do inibidor sobre os tecidos periodontais. Estes resultados sugerem que a inibição farmacológica de JAK pode ser uma estratégia promissora no tratamento de doenças inflamatórias osteolíticas, como a periodontite.

Activation of the JAK-STAT signal transduction pathway is essential for cytokine signaling and other stimuli that regulate inflammatory gene expression. Preclinical studies, using a JAK inhibitor, in models of rheumatic diseases, indicate an improvement in the signs of the disease. Considering that periodontal disease and rheumatoid arthritis have similar pathogenesis and expression profiles of inflammatory mediators, it is possible that JAK inhibition may modulate tissue destruction, reducing bone loss and the inflammatory process during the progression of periodontal disease in vivo. In order to evaluate this hypothesis, this study proposes to evaluate the effect of JAK inhibition on the progression of periodontal disease in rats. Fifty Holtzman rats were randomly divided into five experimental groups, as follows: Negative control group (without disease); Positive control for disease; Vehicle (0.5% carboxymethylcellulose); JAK1-3 inhibitor and inhibitor associated with periodontal disease. For the induction of periodontitis, ligatures were installed around the lower first molars, which were maintained for a period of 7 days. Administration of JAK1-3 inhibitor and vehicle was performed by intragastric gavage, daily, throughout the experimental period. Study outcomes included: quantification of blood cells (hemogram); analysis of bone loss by computed microtomography (µCT); quantification of the inflammatory process (stereometric analysis) and osteoclast count in slides stained with H/E; IL-6 expression in gingival tissues (RT-qPCR). The data indicated that the administration of the inhibitor did not cause changes in weight or any physical and/or behavioral changes that indicate a side effect of the medication, in addition to not causing distortion in the blood counts of the animals, when compared to untreated animals. Furthermore, the JAK inhibitor significantly reduced experimentally induced periodontal bone resorption and the amount of cellular infiltration in the gingival tissues of treated animals. The expression of IL-6 and the number of osteoclasts were not modulated by the inhibitor, indicating that other mediators and biological mechanisms are involved in the effects of the inhibitor on periodontal tissues. These results suggest that pharmacological inhibition of JAK may be a promising strategy in the treatment of osteolytic inflammatory diseases such as periodontitis.