Publicação: Avaliação de compostos doadores de óxido nítrico na reatividade vascular
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Data
Autores
Orientador
Santos, Jean Leandro dos 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Farmacêuticas - FCFAR
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A Anemia Falciforme (AF) é a hemoglobinopatia hereditária crônica mais prevalente no mundo. A doença leva a várias complicações pulmonares, neurológicas, renais, hepatobiliares, oculares, infecções, priapismo e úlceras de perna. Parte dessas complicações apresentam relação com a disfunção endotelial (DE) observada nesses pacientes, frequentemente associada à baixa biodisponibilidade de óxido nítrico (NO). O presente estudo visou caracterizar por meio da reatividade vascular o efeito de três compostos doadores de NO, sendo eles ((E)-4-(4-(4-metoxistiril)fenoxi)-3-(fenilsulfonil)-1,2,5-oxadiazole 2-N-óxido) (2c); ((E)-4-(4-(4-metoxistiril)fenoxi)-3-metil-1,2,5-oxadiazole 2-N-óxido) (3c); (3- (1,3- dioxoisoindolin-2-il) nitrato de benzila)) (4c). Para os ensaios foram utilizados anéis aórticos de ratos Wistar machos. Primeiramente, foram obtidas as curvas dose-resposta na presença (E+) e na ausência de endotélio (E-), a fim de caracterizar participação efetiva deste na resposta vascular. Além disso, foi avaliado o mecanismo de ação por meio da inibição de vias de liberação de NO. Para tal, foi realizado a inibição da via da guanilato ciclase solúvel (GCs) usando o composto 1H- [1,2,4] oxadiazol[4,3-alfa] quinoxalin-1-ona (ODQ); inibição da enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) usando o éster metílico de L-NG -nitroarginina (LNAME), e inativação da via do NO usando a hidroxocobalamina como sequestradora desse mediador. Também foi testada a capacidade dos compostos em prevenir a DE induzida por angiotensina II (Ang II) após a incubação prévia dos anéis aórticos com Ang II. Os compostos 2c e 4c demonstraram ser capazes de promover a vasodilatação na presença do endotélio (E+) (EMax E +: 2c 97,21 ± 8,46% (n = 6); 4c 101,80 ± 3,33% (n = 9)). Na ausência do endotélio (E-) foi caracterizado os valores (EMax E-: 2c 109,50 ± 6,19% (n=9); 4c 111,80 ± 3,21% (n = 7)). O composto 3c apresentou uma vasodilatação na E+ de 70,69 ± 14,78% (n = 6), entretanto, na ausência (E-) estes foram de 44,08 ± 9,15% (n = 6), apresentando uma queda no efeito vasodilatador. Na presença dos inibidores as vias Emax dos compostos foram caracterizadas como: hidroxocobalamina (3c 4,88 ± 2,56% (n = 7); 4c 30,6 ± 2,21% (n = 10)); ODQ (3c 2,21 ± 4,15% (n = 10); 4c 4,75 ± 0,51% (n = 10)) e L-NAME (3c 58,45 ± 1,70% (n = 9); 4c 109 ± 3,65 (n = 10)). Os dados sugerem que o composto 4c apresenta ação independente do endotélio. No estudo de prevenção da DE induzido por Ang II, a curva concentração-efeito para acetilcolina (ACh), nos anéis previamente incubados com os compostos, demonstrou por meio dos valores de pD2 que os compostos 2c (6,86 ± 0,06% (n=10)) e 4c (7,15 ± 0,04 (n = 7)) foram ativos, enquanto que o 3c (6,28 ± 0,10%(n=6)) demonstrou piora em relação ao controle (6,73 ± 0,1 (n = 7)) e ao grupo sem tratamento Ang II (6,46 ± 0,04 (n = 9)). Assim, os compostos 2c e 4c parecem ser úteis na prevenção da DE e promoção da vasodilatação, efeitos farmacológicos importante para o tratamento da AF.
Resumo (português)
Sickle Cell Disease (SCA) is the most prevalent chronic hereditary hemoglobinopathy worldwide. The disease leads to several clinical manifestations including pulmonary, neurological, renal, hepatobiliary complications, infections, priapism and leg ulcers. Several of those complications are related to endothelial dysfunction (ED), and it has been associated with a low nitric oxide (NO) bioavailability. The present study aims to characterize through vascular reactivity the effect of three NO donor compounds, being (((E)-4-(4-(4-methoxystyryl) phenoxy)-3-(phenylsulfonyl)-1,2,5-oxadiazole 2-N-oxide) (2c); ((E)-4-(4-(4- methoxystyryl)phenoxy)-3-methyl-1,2,5-oxadiazole 2-N-oxide) (3c); (3-(1,3- dioxoisoindolin-2-yl) benzyl nitrate)) (4c). Aortic rings of male Wistar rats were used for vascular reactivity assays. First, the dose-response curve was obtained in the presence (E +) and in the absence of endothelium (E-) to characterize its effective participation in the vascular response. In addition, the mechanism of action was evaluated through the inhibition of NO-release pathways. For this, the soluble guanylate cyclase (GCs) pathway was inhibited using the compound 1H- [1,2,4] oxadiazole [4,3-alpha] quinoxaline-1-one (ODQ); inhibition of the enzyme nitric oxide endothelial synthase (eNOS) using the methyl ester of L-NGnitroarginine (L-NAME), and inactivation of the NO pathway using a hydroxocobalamin as scavenger of this mediator. The ability of the compounds to prevent ED induced by angiotensin II (Ang II), after previous incubation of the aortic rings with Ang II, was also studied. Both compounds 2c and 4c have been shown to promote vasodilation with E + (EMax E +: 2c 97.21 ± 8.46% (n = 6); 4c 101.80 ± 3.33% (n = 9)). In the absence of the endothelium, the values for E- were changed (EMax E-: 2c 109.50 ± 6.19% (n = 9); 4c 111.80 ± 3.21% (n = 7)) for these tested-compounds. Compound 3c showed vasodilation E + 70.69 ± 14.78% (n = 6), however, in the absence of E- (44.08 ± 9.15% (n = 6), it showed a decrease in its effectiveness. In the presence of inhibitors the Emax pathways of the compounds, they were characterized as: hydroxocobalamin (3c 4.88 ± 2.56% (n = 7); 4c 30.6 ± 2.21% (n = 10)); ODQ (3c 2, 21 ± 4.15% (n = 10); 4c 4.75 ± 0.51% (n = 10)) and L-NAME (3c 58.45 ± 1.70% (n = 9); 4c 109 ± 3.65 (n = 10)) The data obtained that the compound 4c has an independent action on the endothelium. In the Ang IIinduced ED prevention study, a concentration-effect curve for acetylcholine in the rings pre-incubated with the compounds, part through the pD2 values were 2c (6.86 ± 0.06% (n = 10)) and 4c (7.15 ± 0.04 (n = 7)) were active, while 3c (6.28 ± 0.10% (n = 6)) worsening in relation to the control (6.73 ± 0.1 (n = 7)) and the group without treatment Ang II (6.46 ± 0, 04 (n = 9)). Thus, compounds 2c and 4c appear to be useful in the prevention of ED and promotion of vasodilation, important effects for SCD treatment.
Descrição
Palavras-chave
Anemia falciforme, disfunção endotelial, oxido nítrico, doadores de oxido nitrico, vasodilatação
Idioma
Português
