Efeito do bortezomibe no tratamento do mieloma múltiplo: uma revisão sistemática e metanálise
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Data
Autores
Orientador
Nogueira, Vânia dos Santos Nunes 
Coorientador
Gaiolla, Rafael Dezen
Pós-graduação
Fisiopatologia em Clínica Médica - FMB
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
Introdução: mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna incurável caracterizada por proliferação clonal de plasmócitos. Bortezomibe é uma das medicações mais utilizadas no tratamento de primeira linha e recidivas subsequentes, tanto em monoterapia quanto em diversas combinações com outras drogas. Nosso objetivo foi avaliar - tanto em ensaios clínicos randomizados (ECRs) quanto no mundo real - os efeitos do bortezomibe na sobrevida livre de progressão (SLP) como um desfecho primário. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global (TRG), tempo até o próximo tratamento, qualidade de vida relacionada à saúde, adesão, eventos adversos, neuropatia periférica e morte relacionada ao tratamento em pacientes com MM.
Métodos e Análise: trata-se de uma revisão sistemática e metanálise avaliando o efeito do bortezomibe e inclui ECRs e estudos não randomizados que compararam: 1) esquemas de tratamento similares, com associação de bortezomibe (intervenção) e sem associação de bortezomibe (controle), chamada aqui de análise de tipo 1; 2) esquemas de tratamento diferentes, contendo bortezomibe (intervenção) e não contendo bortezomibe (controle), chamada aqui de análise de tipo 2. Estratégias de busca foram criadas para os seguintes bancos de dados: Embase, Medline, LILACS e CENTRAL. Dois revisores selecionaram independentemente os estudos elegíveis, avaliaram o risco de viés e extraíram dados dos estudos incluídos. Desfechos semelhantes foram plotados na meta-análise usando o Software Estatístico Stata 18. Os desfechos SLP e SG foram analisados usando hazard ratios (HRs), que foram estimadas usando estatísticas computadas durante uma análise de log-rank pelo
método de Peto para dados de tempo até o evento. Para outros dados dicotômicos, o risco relativo foi calculado com ICs de 95% como estimativa do efeito da intervenção. Para avaliar qualidade e grau de certeza das evidências, tilizamos o sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation).
Resultados: as estratégias rodadas resultaram em 9285 estudos. Destes, 141 foram selecionados para leitura na íntegra, no qual 28 foram incluídos, sendo 16 randomizados e 12 não randomizados, que avaliaram, respectivamente, 7902 e 10537 pacientes. A adição de bortezomibe em ECRs resultou em uma SLP superior (HR 0.69, IC 95%: 0.61-0.77, 6 RCTs, I2=0%, 1870 participantes, moderada qualidade da evidência). Quando comparado ao controle ativo, nenhuma diferença significativa na SLP foi observada entre os grupos (HR 0.99, IC 95%: 0.92-1.06, 10 ECRs, I2=92%, 5535 participantes, baixa qualidade da evidência). Como um efeito adverso de interesse, a neuropatia periférica foi maior nos usuários de bortezomibe, sendo que tanto a análise do tipo 1 (risco relativo 2.94, IC 95%: 2.24-3.86, I2=0%, 5 RCTs, 1901 participantes, alta qualidade da evidência) quanto a análise do tipo 2 (risco relativo 4.57, IC 95%: 2.50-8.35, I2=64%, 9 ECRs, 5279 participantes, alta qualidade da evidência) mostraram taxas mais altas de neuropatia periférica de grau 3 ou superior. Estudos não randomizados avaliados também demonstraram taxas mais altas de neuropatia (risco relativo 2.37, IC 95%: 1.40-4.02, I2=40%, 3 estudos, 2428 participantes).
Resumo (inglês)
Introduction: Multiple myeloma (MM) is an incurable hematological malignant neoplasm. Bortezomib is one of the most commonly used medications in first-line treatment and subsequent relapses, either as a single agent or in combination with other therapies. We aimed to assess - both in randomized clinical trials (RCTs) and in real world - the effects of bortezomib on progression-free survival as a primary endpoint. Secondary endpoints included overall survival, overall response rate, time to next treatment, health-related quality of life, compliance, adverse events, peripheral neuropathy and treatment-related death in MM patients.
Methods and Analysis: We performed a systematic review and meta-analysis including both randomized (RCTs) and non-randomized (non-RCTs) controlled studies where the efficacy of bortezomib was compared in similar (type 1 analysis) or dissimilar (type 2 analysis) backbone therapies in each arm. General and adaptive search strategies were created for the following electronic health databases: Embase, Medline, LILACS, and CENTRAL. Two reviewers independently selected eligible studies, assessed the risk of bias, and extracted data from the included studies. Similar outcomes were plotted in the meta-analysis using the Stata Statistical Software 18. The outcomes PFS and OS were analyzed using hazard ratios (HRs), that were estimated using statistics computed during a log-rank analysis by Peto method for time-to-event data. For the other dichotomous data, the relative risk was calculated with 95% CIs as the estimate of the intervention effect. We used the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation system to evaluate the certainty of evidence.
Results: the search strategies resulted in 9285 studies. Of these, 141 were selected for full-text reading, of which 28 were included, with 16 randomized and 12 non-randomized studies, evaluating, respectively, 7902 and 10537 patients. The addition of bortezomib in RCTs resulted in superior PFS (HR 0.69, 95% CI: 0.61-0.77, 6 RCTs, I2=0%, 1870 participants). When compared to active control, no significant difference in PFS was observed between the groups (HR 0.99, 95% CI: 0.92-1.06, 10 RCTs, I2=92%, 5535 participants). As an adverse effect of interest, peripheral neuropathy was higher in bortezomib users, with both type 1 analysis (risk ratio 2.94, 95% CI: 2.24-3.86, I2=0%, 5 RCTs, 1901 participants) and type 2 analysis (risk ratio 4.57, 95% CI: 2.50-8.35, I2=64%, 9 RCTs, 5279 participants) showing higher rates of grade 3 peripheral neuropathy. Evaluated non-randomized studies also demonstrated higher rates of neuropathy (risk ratio 2.37, 95% CI: 1.40-4.02, I2=40%, 3 studies, 2428 participants).
Descrição
Palavras-chave
Mieloma múltiplo, Bortezomibe, Revisão sistemática
Idioma
Português
Citação
CANTADORI, Lucas de Oliveira. Efeito do bortezomibe no tratamento do mieloma múltiplo: uma revisão sistemática e metanálise. Orientadora: Vânia dos Santos Nunes Nogueira. 2024. Tese (Doutorado em Fisiopatologia em Clínica Médica) – Faculdade de Medicina, Universidade Estadual Paulista(UNESP), Botucatu, 2024.
