Efeito do bortezomibe no tratamento do mieloma múltiplo: uma revisão sistemática e metanálise

Abstract

Introdução: mieloma múltiplo (MM) é uma neoplasia maligna incurável caracterizada por proliferação clonal de plasmócitos. Bortezomibe é uma das medicações mais utilizadas no tratamento de primeira linha e recidivas subsequentes, tanto em monoterapia quanto em diversas combinações com outras drogas. Nosso objetivo foi avaliar - tanto em ensaios clínicos randomizados (ECRs) quanto no mundo real - os efeitos do bortezomibe na sobrevida livre de progressão (SLP) como um desfecho primário. Os desfechos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta global (TRG), tempo até o próximo tratamento, qualidade de vida relacionada à saúde, adesão, eventos adversos, neuropatia periférica e morte relacionada ao tratamento em pacientes com MM. Métodos e Análise: trata-se de uma revisão sistemática e metanálise avaliando o efeito do bortezomibe e inclui ECRs e estudos não randomizados que compararam: 1) esquemas de tratamento similares, com associação de bortezomibe (intervenção) e sem associação de bortezomibe (controle), chamada aqui de análise de tipo 1; 2) esquemas de tratamento diferentes, contendo bortezomibe (intervenção) e não contendo bortezomibe (controle), chamada aqui de análise de tipo 2. Estratégias de busca foram criadas para os seguintes bancos de dados: Embase, Medline, LILACS e CENTRAL. Dois revisores selecionaram independentemente os estudos elegíveis, avaliaram o risco de viés e extraíram dados dos estudos incluídos. Desfechos semelhantes foram plotados na meta-análise usando o Software Estatístico Stata 18. Os desfechos SLP e SG foram analisados usando hazard ratios (HRs), que foram estimadas usando estatísticas computadas durante uma análise de log-rank pelo método de Peto para dados de tempo até o evento. Para outros dados dicotômicos, o risco relativo foi calculado com ICs de 95% como estimativa do efeito da intervenção. Para avaliar qualidade e grau de certeza das evidências, tilizamos o sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Resultados: as estratégias rodadas resultaram em 9285 estudos. Destes, 141 foram selecionados para leitura na íntegra, no qual 28 foram incluídos, sendo 16 randomizados e 12 não randomizados, que avaliaram, respectivamente, 7902 e 10537 pacientes. A adição de bortezomibe em ECRs resultou em uma SLP superior (HR 0.69, IC 95%: 0.61-0.77, 6 RCTs, I2=0%, 1870 participantes, moderada qualidade da evidência). Quando comparado ao controle ativo, nenhuma diferença significativa na SLP foi observada entre os grupos (HR 0.99, IC 95%: 0.92-1.06, 10 ECRs, I2=92%, 5535 participantes, baixa qualidade da evidência). Como um efeito adverso de interesse, a neuropatia periférica foi maior nos usuários de bortezomibe, sendo que tanto a análise do tipo 1 (risco relativo 2.94, IC 95%: 2.24-3.86, I2=0%, 5 RCTs, 1901 participantes, alta qualidade da evidência) quanto a análise do tipo 2 (risco relativo 4.57, IC 95%: 2.50-8.35, I2=64%, 9 ECRs, 5279 participantes, alta qualidade da evidência) mostraram taxas mais altas de neuropatia periférica de grau 3 ou superior. Estudos não randomizados avaliados também demonstraram taxas mais altas de neuropatia (risco relativo 2.37, IC 95%: 1.40-4.02, I2=40%, 3 estudos, 2428 participantes).

Introduction: Multiple myeloma (MM) is an incurable hematological malignant neoplasm. Bortezomib is one of the most commonly used medications in first-line treatment and subsequent relapses, either as a single agent or in combination with other therapies. We aimed to assess - both in randomized clinical trials (RCTs) and in real world - the effects of bortezomib on progression-free survival as a primary endpoint. Secondary endpoints included overall survival, overall response rate, time to next treatment, health-related quality of life, compliance, adverse events, peripheral neuropathy and treatment-related death in MM patients. Methods and Analysis: We performed a systematic review and meta-analysis including both randomized (RCTs) and non-randomized (non-RCTs) controlled studies where the efficacy of bortezomib was compared in similar (type 1 analysis) or dissimilar (type 2 analysis) backbone therapies in each arm. General and adaptive search strategies were created for the following electronic health databases: Embase, Medline, LILACS, and CENTRAL. Two reviewers independently selected eligible studies, assessed the risk of bias, and extracted data from the included studies. Similar outcomes were plotted in the meta-analysis using the Stata Statistical Software 18. The outcomes PFS and OS were analyzed using hazard ratios (HRs), that were estimated using statistics computed during a log-rank analysis by Peto method for time-to-event data. For the other dichotomous data, the relative risk was calculated with 95% CIs as the estimate of the intervention effect. We used the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation system to evaluate the certainty of evidence. Results: the search strategies resulted in 9285 studies. Of these, 141 were selected for full-text reading, of which 28 were included, with 16 randomized and 12 non-randomized studies, evaluating, respectively, 7902 and 10537 patients. The addition of bortezomib in RCTs resulted in superior PFS (HR 0.69, 95% CI: 0.61-0.77, 6 RCTs, I2=0%, 1870 participants). When compared to active control, no significant difference in PFS was observed between the groups (HR 0.99, 95% CI: 0.92-1.06, 10 RCTs, I2=92%, 5535 participants). As an adverse effect of interest, peripheral neuropathy was higher in bortezomib users, with both type 1 analysis (risk ratio 2.94, 95% CI: 2.24-3.86, I2=0%, 5 RCTs, 1901 participants) and type 2 analysis (risk ratio 4.57, 95% CI: 2.50-8.35, I2=64%, 9 RCTs, 5279 participants) showing higher rates of grade 3 peripheral neuropathy. Evaluated non-randomized studies also demonstrated higher rates of neuropathy (risk ratio 2.37, 95% CI: 1.40-4.02, I2=40%, 3 studies, 2428 participants).