Publicação: O impacto do montelucaste de sódio no processo de reparo ósseo alveolar de camundongos tratados com ácido zoledrônico
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Data
2024-12-17
Autores
Orientador
Matsumoto, Mariza Akemi 
Coorientador
Biguetti, Cláudia Cristina
Pós-graduação
Odontologia - FOA
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
Não raro, alguns medicamentos administrados sistemicamente para doenças diversas podem afetar a saúde dos tecidos bucais. Dentre eles destacam-se os da classe dos bifosfonatos, especialmente os nitrogenados (BFn), comprovadamente relacionados à instalação da osteonecroses dos maxilares. Vários fatores podem elevar o risco de seu acometimento, relacionados ao indivíduo como idade, sexo biológico, doença de base e relacionados à própria droga como potência, via de administração e dose. Sabe-se que o principal mecanismo dos BFns tem como alvo a via do mevalonato dos osteoclastos; no entanto, outros efeitos também são registrados, como alterações no sistema imunológico, o qual regula direta e indiretamente o metabolismo ósseo. Deste modo, o presente estudo teve como objetivo analisar como a inibição de fatores da via da 5 lipoxigenase (5-LO) utilizando o montelucaste de sódio (MTK) para inibir o receptor do cisteinil leucotrieno 1 (CisLTR-1), e animais com modificação genética para esta enzima (knockout, denominados 5LOKO), afetam o processo de reparo de animais tratados com ácido zoledrônico (ZL). Foram utilizados 90 camundongos machos da linhagem 129Sv (WT, wild type, e 5-LOKO), com idades entre 12 e 16 semanas, divididos em grupos de acordo com o tratamento: WT-C e 5-LOKO – sem tratamento, WT-MTK – tratados com 4mg/Kg de MTK, WT-ZL – tratados com ZL, WT-MTK-ZL – tratados com MTK e ZL, 5LOKO-ZL – tratados com ZL. Todos os animais foram submetidos à exodontia do incisivo superior direito e submetidos à eutanásia após 21 dias. O MTK foi administrado via oral na dose de 4mg/Kg uma vez ao dia via oral, iniciando 24 horas antes do procedimento cirúrgico. O ZL foi administrado na dose de 250 g/Kg a cada 72 horas via IP, iniciando quatro semanas antes do procedimento cirúrgico e continuando até o final do experimento. Finalizado o período experimental, os animais foram submetidos à eutanásia para coleta de sangue e das cabeças contendo os alvéolos em reparação, a fim de se realizar as análises em microtomógrafo computadorizado (microCT), bioquímicas, histológicas, de birrefringência e imunohistoquímica. A microCT revelou aumento significativo de BV/TV e Th.Tb nos grupos WT-ZL e WT-MTK-ZL em comparação com o WT-C e 5LOKO. No entanto, nos animais tratados com ZL a histologia mostrou a presença de trabéculas grosseiras, ora maduras, ora em maturação/remodelação, e persistência de infiltrado inflamatório difuso. A birrefringência revelou um aumento significativo de matriz colagenosa do espectro verde nos animais tratados com ZL, com exceção do WT-MTK-ZL. Porém, as fibras do espectro vermelho também se mostraram significativamente aumentadas nos animais WT-MTK, WT-ZL em comparação com o WT-C, e entre o 5LOKO-ZL e o WT-ZL. Na análise bioquímica houve aumento significativo de TRAPC nos animais 5LOKO em comparação aos demais, diferente da marcação imuno-histoquímica no local do reparo, onde o aumento de TRAP foi detectado nos grupos WT tratados com MTK e ZL associados ou isoladamente, em comparação com o WT-C, e entre o 5LOKO e os animais WT tratados. A FRAP mostrou-se significativamente aumentada nos grupos não tratados com ZL e o TBARs significativamente aumentado nos grupos WT tratados ou não em comparação com os 5LOKO tratados ou não. A partir dos resultados obtidos e considerando-se o modelo experimental, concluiu-se que, de modo geral, a inibição do CisLTR-1 pelo uso do MTK e a depleção genética da 5LO conferiu maior resistência à ação do ZL que nos animais WT, em cujos animais esta droga afetou negativamente o processo de reparo ósseo pós-exodontia, bem como a qualidade do tecido ósseo neoformado, aumentando a ação oxidante sistêmica.
Resumo (inglês)
The influence of some systemic medicaments for the treatment of several diseases on the oral tissues is not a rare condition. Amongst them there are the bisphosphonates, especially those containing nitrogen (BPn), already proved to be related to the onset of the osteonecrosis of the jaws. Several factors can increase the risk of its development, as those related to the individuals themselves as the age, biological sex, base disease, and related to the drug itself, as its potency, administration route, and dosage. It is known that the main mechanism of action of the BPns targets the mevalonate pathway of the osteoclasts; however, other effects are related, as alterations in the immunological system, that directly or indirectly regulates bone metabolism. Considering this, the present study aimed to analyze how the inhibition of derivates of the 5 lipoxygenase (5LO) pathway using the sodium montelukast (MTK) to inhibit the cysteinyl leukotriene receptor 1(CysTLR-1), and animals with genetic modification for this enzyme (knockout, here denominated 5LOKO), affect bone repair process of mice treated with zoledronic acid (ZL). Ninety 129Sv male mice were used (WT – wild type, and 5LOKO), age between 12 and 16 weeks, divided into groups according to the treatment: WT-C and 5-LOKO – no treatment, WT-MTK – treated with 4mg/Kg de MTK, WT-ZL – treated with ZL, WT-MTK-ZL – treated with MTK e ZL, 5LOKO-ZL – treated with ZL. All the animals underwent extraction of the upper right incisor and euthanized after 21 days. MTK was administered by mouth, 4mg/Kg, once a day beginning 24 hours before de surgery. ZL was administered via IP, 250 g/Kg, every 72 hours, beginning four weeks before the surgeries. At the end of the experimental period, the animals were euthanized for blood collection and head removal with the healing sockets, to be analyzed under microcomputed tomography (microCT), biochemistry, histology, birefringence, and immunohistochemistry. MicroCT revealed significant increased BV/TV and Th.Tb in WT-ZL and WT-MTK-ZL in comparison with WT-C and 5LOKO. However, animals treated with ZL showed irregular trabeculae, some mature, some under maturation/remodeling, and persistent diffuse inflammation. Birefringence revealed significant increase of the green spectra in the animals treated with ZL, except WT-MTK-ZL. Nonetheless, red spectra fibers were also increase in the WT-MTK, WT-ZL groups in comparison with WT-C, and between 5LOKO-ZL and WT-ZL. Biochemistry showed significant increase in TRAPC in 5LOKO animals in comparison with the others, different from immunohistochemistry in the healing socket, where significant TRAP increase was detected in WT animals treated with MTK and ZL associated or not, in comparison with WT-C, and between 5LOKO and treated WT. FRAP was significantly increased in the groups not treated with ZL, and TBARs significantly increased in WT, treated or not, in comparison with 5LOKO, treated or not. From these results, and considering the experimental model, collectively it was concluded that CysTLR-1 inhibition using MTK e genetic depletion of 5LO offered a higher resistant for the action of the ZL when compared with the WT animals, in which this drug negatively affected post-extraction bone repair, as well as the quality of the newly formed bone, increasing the systemic oxidative action.
Descrição
Idioma
Português
Como citar
MAHMOUD, Ramez Hassan. O impacto do montelucaste de sódio no processo de reparo ósseo alveolar de camundongos tratados com ácido zoledrônico. Orientadora: Mariza Akemi Matsumoto. 2025. 56 p. Tese (Doutorado) - Universidade Estadual Paulista (UNESP), Araçatuba, 2024.
