Publicação: Screening farmacocinético e estudos in vitro para a seleção de tiazolidinodionas promissoras à administração oral
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Data
2017-10-23
Autores
Orientador
Peccinini, Rosangela Gonçalves 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Farmacêuticas - FCF
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
As tiazolidinodionas (TZDs) são fármacos utilizados no tratamento de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2), seu mecanismo de ação é a ativação dos receptores PPAR-γ do núcleo celular. Além de sua atividade sobre o metabolismo glicídico e lipídico, há um particular interesse em sua atividade sobre a aterosclerose decorrente da síndrome metabólica que acomete estes pacientes. Tendo em vista a ampla aplicação das TZDs e a presença de apenas uma alternativa terapêutica relativamente segura no mercado, a pioglitazona, pesquisadores do Laboratório de Planejamento e Síntese de Fármacos da Universidade Federal de Pernambuco sintetizaram e selecionaram TZDs promissoras em relação à atividade anti-aterosclerose. Dentre elas destacaram-se as GQ-2, GQ-11, GQ-19 e GQ-177. Tendo em vista a maior aceitação da administração oral de medicamentos, prever a absorção destas novas moléculas para esta via empregando métodos de screening farmacocinético pode acelerar o desenvolvimento do produto farmacêutico. Neste estudo utilizou-se o método de screening farmacocinético Cassette Accelerated Rapid Rat Screen (CARRS), o screening físico-químico, principalmente através da avaliação do Log P, e screeningin vitro, utilizando modelo de monocamadas de células Caco-2, para obter informações preditivas acerca da biodisponibilidade de moléculas. Estas técnicas foram utilizadas para selecionar dentre as TZDs - GQ-2, GQ-11, GQ-19 e GQ-177 - o(s) candidato(s) com características mais apropriadas para a continuidade dos estudos pré-clínicos. O screening físico químico apontou as GQ-19 e GQ-177 como favoráveis à absorção oral. Contudo, no screening in vitro, apenas a GQ-19 apresentou permeação no modelo de células Caco-2. No screening in vivo, a GQ-19 apresentou-se instável em plasma animal, degradando-se completamente em menos de 20 minutos. Para as demais moléculas, no screening in vivo, foram confirmadas as expectativas decorrentes do comportamento observado nos ensaios in vitro e não foram observadas concentrações quantificáveis no plasma dos animais. Desta forma, a priori, nenhuma das moléculas apresenta biodisponibilidade favorável à continuidade dos estudos pré-clínicos sem a avaliação de metabólitos ou a elaboração de formulações para viabilizar sua utilização pela via oral. Os métodos utilizados para screening in vitro forneceram informações importantes para a compreensão do perfil in vivo observado e para propor estratégias que viabilizem a continuidade do desenvolvimento de produtos com estas novas moléculas.
Descrição
Palavras-chave
Idioma
Português
