Estudo e identificação de compostos ativos contra as leishmanioses cutânea e visceral: da descoberta ao estudo pré-clínico

Abstract

As leishmanioses, causadas por mais de 20 espécies diferentes de protozoários do gênero Leishmania, são reconhecidas como um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo. A escassez de opções terapêuticas eficazes, juntamente com a variedade de efeitos colaterais e o surgimento de cepas resistentes, destaca a necessidade urgente de pesquisas voltadas ao desenvolvimento de novas moléculas com alvos moleculares específicos, para melhorar o tratamento dessas e outras doenças negligenciadas. Nesse cenário, o grupo de pesquisa InovaLeish tem se dedicado a descobrir compostos com atividade leishmanicida, empregando estratégias como o planejamento racional de fármacos baseados no alvo, triagens fenotípicas e reposicionamento de medicamentos. Nos últimos anos, o grupo identificou diversas moléculas furoxânicas e guanidínicas com promissor potencial leishmanicida, tanto in vitro quanto in vivo. O foco dessas pesquisas tem sido o desenho de inibidores específicos para a enzima cisteíno protease B (LmCPB2.8ΔCTE - CPB) de Leishmania que é essencial para a sobrevivência e virulência do parasita. A partir dessas descobertas, novos derivados desses compostos foram sintetizados com o objetivo de melhorar o processo de inibição enzimática e por tanto aumentar a seletividade da molecula. Este relatório apresenta os resultados obtidos desses novos compostos, incluindo nitroimidazooxazóis, hidrazonas e guanidinas conjugadas com peptídeos antimicrobianos, que foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir a atividade da CPB, assim como sua atividade leishmanicida, citotóxica e sua seletividade. Entre os compostos testados, os bioconjugados peptídicos, especialmente o peptídeo dimérico, demonstrou uma inibição significativa da enzima. Além disso, esses compostos mostraram-se relativamente seguros para macrófagos peritoneais de camundongos e revelaram potencial atividade anti-parasitária contra as formas amastigotas intracelulares de Leishmania in vitro, que são clinicamente relevantes. Com base nesses resultados promissores, e considerando as contribuições dos demais integrantes do grupo InovaLeish, foram realizados ensaios in vivo em modelo animal Balb/c infectado com L. infantum, utilizando a molécula denominada PEP01 para tratamento por via oral, administrada uma vez ao dia durante cinco dias consecutivos, na dose de 0,77 mg/kg/dia. Como resultado, observou-se uma redução da carga parasitária de aproximadamente 40% no fígado e 50% no baço, demonstrando o potencial dessa molécula e indicando a viabilidade de realizar modificações estruturais e planejamento racional visando aprimorar sua atividade leishmanicida.