Estudo e identificação de compostos ativos contra as leishmanioses cutânea e visceral: da descoberta ao estudo pré-clínico
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Data
Autores
Supervisor
Graminha, Marcia Aparecida Silva 
Coorientador
Pós-graduação
Curso de graduação
Título da Revista
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Editor
unesp
Tipo
Relatório de pós-doc
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
As leishmanioses, causadas por mais de 20 espécies diferentes de protozoários do gênero Leishmania, são reconhecidas como um grave problema de saúde pública no Brasil e no mundo. A escassez de opções terapêuticas eficazes, juntamente com a variedade de efeitos colaterais e o surgimento de cepas resistentes, destaca a necessidade urgente de pesquisas voltadas ao desenvolvimento de novas moléculas com alvos moleculares específicos, para melhorar o tratamento dessas e outras doenças negligenciadas. Nesse cenário, o grupo de pesquisa InovaLeish tem se dedicado a descobrir compostos com atividade leishmanicida, empregando estratégias como o planejamento racional de fármacos baseados no alvo, triagens fenotípicas e reposicionamento de medicamentos. Nos últimos anos, o grupo identificou diversas moléculas furoxânicas e guanidínicas com promissor potencial leishmanicida, tanto in vitro quanto in vivo. O foco dessas pesquisas tem sido o desenho de inibidores específicos para a enzima cisteíno protease B (LmCPB2.8ΔCTE - CPB) de Leishmania que é essencial para a sobrevivência e virulência do parasita. A partir dessas descobertas, novos derivados desses compostos foram sintetizados com o objetivo de melhorar o processo de inibição enzimática e por tanto aumentar a seletividade da molecula. Este relatório apresenta os resultados obtidos desses novos compostos, incluindo nitroimidazooxazóis, hidrazonas e guanidinas conjugadas com peptídeos antimicrobianos, que foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir a atividade da CPB, assim como sua atividade leishmanicida, citotóxica e sua seletividade. Entre os compostos testados, os bioconjugados peptídicos, especialmente o peptídeo dimérico, demonstrou uma inibição significativa da enzima. Além disso, esses compostos mostraram-se relativamente seguros para macrófagos peritoneais de camundongos e revelaram potencial atividade anti-parasitária contra as formas amastigotas intracelulares de Leishmania in vitro, que são clinicamente relevantes. Com base nesses resultados promissores, e considerando as contribuições dos demais integrantes do grupo InovaLeish, foram realizados ensaios in vivo em modelo animal Balb/c infectado com L. infantum, utilizando a molécula denominada PEP01 para tratamento por via oral, administrada uma vez ao dia durante cinco dias consecutivos, na dose de 0,77 mg/kg/dia. Como resultado, observou-se uma redução da carga parasitária de aproximadamente 40% no fígado e 50% no baço, demonstrando o potencial dessa molécula e indicando a viabilidade de realizar modificações estruturais e planejamento racional visando aprimorar sua atividade leishmanicida.
Descrição
Palavras-chave
leishmaniose, cisteíno protease B, nitroimidazooxazóis, hidrazonas, guanidinas
Idioma
Português
