Publicação: Síntese e avaliação anti-inflamatória de derivados esteroides da série Lapdesf GL-FT
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Data
Orientador
Man Chin, Chung 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Farmacêuticas - FCF
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Tese de doutorado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
Os glicocorticoides (GCs) são fármacos utilizados amplamente na terapêutica devido suas atividades anti-inflamatória, imunossupressora e antiangiogênica. Possuem a capacidade de reduzir a transcrição de uma série de enzimas/proteínas inflamatórias como a ciclooxigenase-2 (COX-2), lipoxigenases, fosfolipase A2, óxido nítrico sintase induzida (iNOS) e citocinas pró-inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-alfa), super expresso em diversas doenças inflamatórias. Porém o seu uso é limitado devido as diversas reações adversas. Derivados ftalimídicos também têm sido relatados na literatura com importante atividade anti-inflamatória. Dessa forma, no presente trabalho, planejou-se através da estratégia de hibridação molecular, novos derivados anti-inflamatórios esteroides moduladores da citocina TNF-alfa, úteis no tratamento de doenças inflamatórias crônicas. Nesse contexto, foram sintetizados e caracterizados seis compostos derivados da prednisolona e budesonida da série Lapdesf GL-FT 1-6. Os compostos finais foram avaliados quanto à atividade anti-inflamatória em modelo de colite ulcerativa distal, atividade imunossupressora e determinação da viabilidade celular necessária para o ensaio de doseamento da citocina TNF-alfa. Além disso, os compostos GLFT 2 e 3 foram avaliados quanto à atividade anti-inflamatória em modelo de edema de pata. No ensaio de colite ulcerativa os compostos Lapdesf GL-FT 5 e 6 foram iguais estatisticamente ao controle negativo e apresentaram atividade anti-inflamatória com regressão do quadro de ulceração causada pela indução com ácido acético. O composto 5 ainda apresentou melhora nos sinais clínicos com ganho de peso e aumento da sobrevida dos animais e regressão total da ulceração em 83,3% dos animais tratados. Os compostos GLFT 1 e 3 foram diferentes estatisticamente dos grupos controle positivo e negativo. Apresentaram atividade anti-inflamatória com regressão total do quadro de ulceração em 33,3% dos animais em cada grupo, sendo superior ao fármaco padrão, prednisolona, que obteve 16,7% de regressão total da ulceração. A viabilidade celular para os seis compostos da série Lapdesf GL-FT nas concentrações de 50, 25, 12,5, 6,25, 3,12 e 1,65 μM foi superior a 70% indicando baixa citotoxicidade. Porém, os compostos GL-FT 2 e 3 apresentaram viabilidade celular inesperada, chegando a valores de 300 e 400%, respectivamente, nas concentrações avaliadas. Os derivados da série Lapdesf GL-FT 1-6 não apresentaram atividade imunossupressora no ensaio in vitro. Os compostos Lapdesf GL-FT 2 e 3 apresentaram atividade anti-inflamatória no ensaio de edema de pata, não havendo diferença estatística com o fármaco padrão, prednisolona.
Resumo (inglês)
Glucocorticoids (GCs) are drugs widely used in therapy due their anti-inflammatory, immunosuppressive and antiangiogenic activities. They have the ability to reduce the transcription of a series of inflammatory enzymes / proteins such as cyclooxygenase-2 (COX-2), lipoxygenases, phospholipase A2, induced nitric oxide synthase (iNOS) and proinflammatory cytokines such as tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), over expressed in several inflammatory diseases. However, its use is limited due to the various adverse reactions. Phthalimide derivatives have also been reported in the literature with important anti-inflammatory activity. Thus, in the present work, new steroid anti-inflammatory derivatives as TNF-alpha cytokine modulators, useful in the treatment of chronic inflammatory diseases, have been designed through the molecular hybridization strategy. In this context, six compounds prednisolone and budesonide derivatives, Lapdesf GL-FT series, were synthesized and characterized. The final compounds were evaluated for anti-inflammatory activity in a model of distal ulcerative colitis, immunosuppressive activity and cell viability assay required for the TNF-alpha assay. In addition, GLFT 2 and 3 compounds were evaluated for anti-inflammatory activity in paw edema model. In the ulcerative colitis test, Lapdesf GL-FT 5 and 6 compounds were statistically equal to the negative control and showed anti-inflammatory activity with regression of the ulceration caused by the induction with acetic acid. Compound 5 also showed improvement in clinical signs such as weight gain and increased survival of animals and total regression of ulceration in 83.3% of treated animals. GLFT 1 and 3 compounds were statistically different from the positive and negative control groups. They presented anti-inflammatory activity with total regression of ulceration in 33.3% of the animals in each group, being superior to the standard drug, prednisolone, which obtained 16.7% of total ulceration regression. Cell viability for all Lapdesf GL-FT compounds at the concentrations of 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125 and 1.65 μM was higher than 70% indicating low cytotoxicity. However, GL-FT 2 and 3 compounds showed unexpected cell viability, reaching values of 300 and 400%, respectively, at the concentrations evaluated. Lapdesf GL-FT 1-6 did not present immunosuppressive activity in the in vitro assay. Lapdesf GL-FT 2 and 3 compounds showed anti-inflammatory activity in the paw edema test, and there was no statistical difference with the standard drug, prednisolone.
Descrição
Palavras-chave
Anti-inflamatório, Ftalimida, Glicocorticoides, Hibridação molecular, Anti-inflammatory, Phthalimide, Glucocorticoids, Molecular hybridization
Idioma
Português
