Dinâmica tumoral do melanoma envolvendo macrófagos e modelagem matemática

Abstract

Although melanoma represents a small percentage of cancer cases in Brazil and worldwide, when compared to other malignancies, it is considered one of the most aggressive types of cancer, especially for its great ability to cause metastases. Its immunogenic characteristics, which include the capacity to recruit cells of the immune system, mainly tumour-associated macrophages, have a negative impact on commonly used therapies, raising the need for the development of more effective therapeutic techniques. In this sense, immunotherapy with CAR-T cells consists in a new immunotherapeutic approach that, although it has shown promising results against hematological malignancies, has not yet obtained good results against solid cancers, requiring investigations about the failure mechanisms. Mathematical modeling applied to oncology has become an important ally for the understanding of the complex mechanisms involved in tumor progression, allowing the analysis of various scenarios and opening the way for new clinical and experimental approaches, which would not even be considered without the capabilities of theoretical analysis and computer simulations. In this master thesis, we propose a mathematical model based on ordinary differential equations (ODE) to describe the dynamics of melanoma in the presence of tumor-associated macrophages and an immunotherapeutic treatment with CAR-T cells to test scenarios of treatment failure and success. We performed studies of the equilibrium points and linear stability, in addition to a sensitivity analysis of the model parameters. As main results, the proposed model was able to describe the kinetic phases of CAR-T cells, characteristics of their dynamics, besides observing that macrophages have great relevance in scenarios of treatment failure, and that the modulation of initial doses as well as the use of immunotherapy in cycles can increase the time of tumor control even under conditions of immunosuppression.

Embora o melanoma represente uma pequena porcentagem dos casos de câncer no Brasil e no mundo, quando comparado a outras malignidades, ele é tido como um dos mais agressivos, sobretudo por sua grande capacidade de provocar metástases. Suas características imunogênicas, que incluem a capacidade de recrutamento de células do sistema imune, principalmente macrófagos associados tumores (TAM, Tumor-associated macrophages), tem impacto negativo nas terapias comumente utilizadas, elevando a necessidade do desenvolvimento de técnicas terapêuticas mais eficazes. Neste sentido, a imunoterapia com células CAR-T (CAR, Chimeric Antigen Receptor) consiste em uma nova abordagem imunoterapêutica que, embora tenha exibido resultados promissores contra malignidades hematológicas, ainda não obteve bons resultados contra cânceres sólidos, necessitando de investigações acerca dos mecanismos de falha. A modelagem matemática aplicada a oncologia tornou-se uma importante aliada para o entendimento dos complexos mecanismos implicados na progressão tumoral, permitindo a análise de diversos cenários e abrindo caminho para novas abordagens experimentais e clínicas, que nem mesmo seriam cogitadas sem as capacidades das análises teóricas e simulações computacionais. Nesta dissertação, propomos um modelo matemático baseado em equações diferenciais ordinárias (EDO) para descrever a dinâmica do melanoma na presença de macrófagos associados a tumores e um tratamento imunoterápico com células CAR-T para testar cenários de falha e sucesso do tratamento. Realizamos estudos dos pontos de equilíbrio e estabilidade linear, além de uma análise de sensibilidade dos parâmetros do modelo. Como resultados principais, o modelo proposto conseguiu descrever as fases cinéticas das células CAR-T, características a sua dinâmica, além de observar que os macrófagos possuem grande relevância em cenários de fracasso do tratamento, sendo que a modulação das doses iniciais bem como o emprego de imunoterapia em ciclos podem aumentar o tempo de controle tumoral mesmo sob condições de imunossupressão.