O papel da Rev-Erbα como possível regulador chave em alterações moleculares prostáticas associadas a sessões agudas de exercício físico em camundongos idosos
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Data
2023-09-27
Orientador
Teixeira, Giovana Rampazzo 
Coorientador
Pós-graduação
Multicêntrico em Ciências Fisiológicas - FOA 33147019001P2
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso restrito
Resumo
Resumo (português)
O avanço da idade aumenta a prevalência para o câncer prostático (CaP). A senescência causa declínio hormonal, danificações de DNA, redução da apoptose, aumento de inflamação e estresse oxidativo, culminar no desenvolvimento do CaP. O relógio circadiano coordena o ritmo comportamental e fisiológicos via CLOCK/BMAL1 heterodímero transcricional. O receptor nuclear REV-ERBα forma um loop de feedback que contribui para a função do relógio, modula a biogênese mitocondrial, ciclo celular e controle apoptótico. O exercício físico regula o processo de envelhecimento e pode modificar os genes do relógio na próstata. Contudo, pouco se sabe da expressão da REV-ERBα na próstata e o potencial efeito do exercício físico. Portanto, nosso objetivo foi caracterizar o perfil metabólico e histopatológico prostático em camundongos jovens (6 meses) e camundongos idosos (18 e 24 meses de idade) e verificar a expressão gênica de Nr1d1 e proteica da REV-ERBα e suas relações metabólicas no microambiente prostático associado ao exercício físico combinado em camundongos idosos. Para avaliar o efeito da idade no desenvolvimento de lesões prostáticas utilizamos camundongos C57BL/6J machos, com idades de 6, 18 e 24 meses. Para avaliar o efeito do ritmo circadiano e do exercício físico no metabolismo prostático durante o envelhecimento utilizamos camundongos de 18 meses sedentários e submetidos ao exercício físico combinado por 3 semanas (3 dias/semana de treinamento físico aeróbio, 40 - 50% do teste de carga incremental; e 2 dias/semana de treinamento físico de força, 40 - 50% de 1 RM). Os animais foram submetidos à eutanásia, a próstata foi coletada e processada para análises bioquímicas, Western Blotting e RT- PCR. Os resultados evidenciaram que durante o envelhecimento os animais de 18 e 24 meses apresentam maior peso prostático, bem como, maiores incidências de neoplasia intraepitelial prostática (NIP) tipo III e IV, infiltrado inflamatório e metaplasia nuclear. Com isso, observamos que animais de 18 meses eram mais suscetíveis a lesões prostáticas e apresentavam maior nível de REV-ERBα e menor expressão de
Bmal1. Por outro lado, o exercício físico combinado aumentou os níveis de Bmal1 e reduziu REVERBα na próstata., acompanhados pela redução de AMPK/SIRT1/PGC-1α, e aumento de PI3K/AKT e p53/PTEN/caspase 3. Dessa maneira, é possível concluir que camundongos idosos apresentavam lesões NIP IV associadas a metaplasia nuclear e infiltrado inflamatório, podendo evoluir para um adenocarcinoma concomitante a mudanças nos níveis proteico de REV-ERBα prostático. Por outro lado, o exercício físico combinado pode mitigar as alterações moleculares pré-neoplásicas relacionadas à idade, restaurando Bmal1 e REV-ERBα e com isso regular o
metabolismo energético e apoptose celular prostática.
Resumo (inglês)
Advancing age increases the prevalence of prostate cancer (PCa). Senescence causes hormonal decline, DNA damage, reduced apoptosis, increased inflammation, and oxidative stress, culminating in the development of PCa. The circadian clock coordinates behavioral and physiological rhythm via CLOCK/BMAL1 transcriptional heterodimer. The REV-ERBα nuclear receptor forms a feedback loop that contributes to clock function, modulates mitochondrial biogenesis, cell cycle and apoptotic control. Physical exercise regulates the aging process and can modify clock genes in the prostate. However, little is known about the expression of REV-ERBα in the prostate and the potential effect of physical exercise. Therefore, our objective was to characterize the prostatic metabolic and histopathological profile in young mice (6 months old) and old mice (18 and 24 months old) and to verify the gene expression of Nr1d1 and REV-ERBα protein and their metabolic relationships in the prostatic microenvironment associated with combined physical exercise in elderly mice. To evaluate the effect of age on the development of prostatic lesions, male C57BL/6J mice aged 6, 18 and 24 months were used. To evaluate the effect of circadian rhythm and physical exercise on prostatic metabolism during aging, we used sedentary 18-month-old mice submitted to combined physical exercise for 3 weeks (3 days/week of aerobic physical training, 40 - 50% load test incremental; and 2 days/week of physical strength training, 40 - 50% of 1 RM). The animals were euthanized, the prostate was collected and processed for biochemical analysis, Western Blotting and RT-PCR. The results showed that during aging, animals aged 18 and 24 months presented greater prostatic weight, as well as higher incidences of prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) types III and IV, inflammatory infiltrate and nuclear metaplasia. Thus, we observed that 18-month-old animals were more susceptible to prostatic lesions and had a higher level of REV-ERBα and lower expression of Bmal1. On the other hand, combined physical exercise increased levels of Bmal1 and reduced REV-ERBα in the prostate, accompanied by a reduction in AMPK/SIRT1/PGC-1α, and an increase in PI3K/AKT and p53/PTEN/caspase 3. , it is possible to conclude that elderly mice had PIN IV lesions associated with nuclear metaplasia and inflammatory infiltrate, which could progress to adenocarcinoma concomitantly with changes in prostatic REV-ERBα protein levels. On the other hand, combined physical exercise can mitigate age-related pre-neoplastic molecular alterations, restoring Bmal1 and REV-ERBα and thereby regulating energy metabolism and prostatic cell apoptosis.
Descrição
Palavras-chave
Idioma
Português