Síntese de novos compostos planejados como ligantes de hemoglobina com propriedades de doação de óxido nítrico
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Data
2023-12-19
Autores
Orientador
Santos, Jean Leandro dos 
Coorientador
Pós-graduação
Ciências Farmacêuticas - FCF 33004030078P6
Curso de graduação
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Estadual Paulista (Unesp)
Tipo
Dissertação de mestrado
Direito de acesso
Acesso aberto
Resumo
Resumo (português)
A doença falciforme (DF) é uma expressão abrangente que engloba um conjunto de condições hereditárias, incluindo a anemia falciforme (AF), HbSC e HbSβ-talassemia. Essas condições são caracterizadas por mutações no gene que codifica a subunidade β da hemoglobina (HBB). Destas, a anemia falciforme (AF), a variante mais prevalente da doença falciforme (DF), é uma condição crônica marcada por anemia hemolítica persistente, episódios imprevisíveis de dor e danos difusos aos órgãos. A Anemia Falciforme (AF) é uma hemoglobinopatia hereditária homozigótica crônica para o alelo βS, resultante de uma mutação no gene que codifica a cadeia β da hemoglobina A (HbA). A troca de uma base nitrogenada no gene HBB leva à substituição de um ácido glutâmico por uma valina na posição 6 da cadeia βS da hemoglobina. Subsequentemente, os resíduos de valina das cadeias β interagem com outros aminoácidos gerando um agregado celular que deforma a estrutura do eritrócito, processo esse entendido como polimerização da HbS. A polimerização da HbS ocorre mediante baixa concentração de oxigênio devido seu estado conformacional e sua afinidade por um receptor de membrana presente na parte interna do eritrócito, o cdB3. A falcização das hemoglobinas diminui ainda mais sua afinidade por oxigênio, além de provocar mudanças profundas na homeostasia celular, acarretando deformações no citoesqueleto e membrana das células e subsequente enrijecimento, maior grau de desidratação e um aumento na síntese de espécies reativas de oxigênio. Tais mudanças levarão os eritrócitos à morte prematura, como a hemólise extravascular e intravascular. O fármaco hidroxiureia (HU) é ainda uma das principais opções de tratamento no Brasil, e ainda que não esteja esclarecido o mecanismo de ação do fármaco, acredita-se que este atue aumentando a expressão de hemoglobina fetal através da produção de oxido nítrico, entre outros mecanismos. Em 2019 o Food and Drug Administration (FDA), agência regulatória norte americana, aprovou o uso do fármaco voxelotor para o tratamento da anemia falciforme. O voxelotor é um modulador covalente da hemoglobina, pois sua função aldeído estabelece uma base de Schiff com um resíduo de valina na cadeia α da HbS, estabilizando a conformação da hemoglobina e aumentando sua afinidade por oxigênio. Tem sido relatado na literatura alguns compostos que possuem a função aldeído que atuam como modificadores alostéricos da hemoglobina, estabelecendo uma ligação covalente reversível com resíduos de valina na posição 1 das cadeias β. Uma dessas substâncias é o VZHE-039, descoberto por Safo e colaboradores. O VZHE-039 possui algumas vantagens comparadas ao voxelotor, impedindo a falcização das hemácias em condições de hipoxia e anoxia. Nesse sentido, este presente trabalho teve como objetivo planejar e sintetizar através da hibridização molecular, três novos derivados do VZHE-039 conjugados com núcleos furoxânicos de diferentes perfis de liberação de óxido nítrico (NO). Os núcleos furoxânicos foram obtidos de acordo com metodologias já descritas na literatura. Os três compostos finais propostos, 13.1 – 13.3, foram obtidos com rendimentos variando entre 12% e 35%, e foram caracterizados por métodos analíticos. Estudos da avaliação da atividade farmacológica serão conduzidos pelo Dr. Clemilson a partir de dezembro. Espera-se que estes novos compostos possam atuar por um mecanismo dual de ação, induzindo hemoglobina fetal e inibindo a polimerização de HbS, representando uma nova alternativa ao tratamento da doença.
Resumo (inglês)
Sickle cell disease (SCD) is a comprehensive term that encompasses a range of inherited conditions, including sickle cell anemia (SCA), HbSC, and HbSβ-thalassemia. These conditions are characterized by mutations in the gene encoding the β subunit of hemoglobin (HBB). Among them, sickle cell anemia (SCA), the most prevalent variant of sickle cell disease (SCD), is a chronic condition marked by persistent hemolytic anemia, unpredictable episodes of pain, and widespread organ damage. Sickle cell anemia (SCA) is a hereditary homozygous hemoglobinopathy for the βS allele, resulting from a mutation in the gene encoding the β chain of hemoglobin A (HbA). The substitution of a nitrogenous base in the HBB gene leads to the replacement of a glutamic acid with a valine at position 6 of the βS chain of hemoglobin. Subsequently, valine residues in the β chains interact with other amino acids, generating a cellular aggregate that deforms the structure of the erythrocyte, a process known as polymerization of HbS. Polymerization of HbS occurs under low oxygen concentration due to its conformational state and its affinity for a membrane receptor present on the inner side of the erythrocyte, cdB3. The sickling of hemoglobin’s further reduces their oxygen affinity, causing profound changes in cellular homeostasis, leading to deformations in the cytoskeleton and cell membrane, subsequent stiffening, increased dehydration, and an increase in reactive oxygen species synthesis. These changes will lead erythrocytes to premature death, such as extravascular and intravascular hemolysis. Hydroxyurea (HU) remains one of the main treatment options in Brazil, and although the mechanism of action of the drug is not fully understood, it is believed to increase fetal hemoglobin expression through nitric oxide production, among other mechanisms. In 2019, the Food and Drug Administration (FDA), the US regulatory agency, approved the use of the drug voxelotor for the treatment of sickle cell anemia. Voxelotor is a covalent modulator of hemoglobin, as its aldehyde function forms a Schiff base with a valine residue in the α chain of HbS, stabilizing the conformation of hemoglobin and increasing its oxygen affinity. Some compounds with aldehyde function have been reported in the literature to act as allosteric modifiers of hemoglobin. One of these substances is VZHE-039, discovered by Safo and colleagues. VZHE-039 has some advantages compared to voxelotor, preventing the sickling of red blood cells under conditions of anoxia. In this context, the present study aimed to design and synthesize, through molecular hybridization, three new derivatives of VZHE-039 conjugated with furoxan nuclei with different nitric oxide (NO) release profiles. The furoxan nuclei were obtained according to methodologies already described in the literature. The three proposed final compounds, 13.1 – 13.3, were obtained with yields ranging from 12% to 35% and were characterized by analytical methods. Pharmacological activity evaluation studies realized by Dr. Clemilson are underway. It is hoped that these new compounds can act through a dual mechanism of action, representing a novel alternative for the treatment of the disease.
Descrição
Idioma
Português