Planejamento, síntese e avaliação farmacológica de derivados de ácido borônico como inibidores de cisteíno proteases de Leishmania spp
Carregando...
Data
2022-11-03
Autores
Prokopczyk, Igor Muccilo
Santos, Jean Leandro
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Resumo
Descrição
Leishmanioses são Doenças Tropicais Negligenciadas (DTN) causadas por protozoários do gênero Leishmania. Ela é transmitida aos humanos e animais através da picada do inseto vetor flebotomíneo e está presente em mais de 98 países totalizando 12 milhões de infectados e expondo à risco cerca de 350 milhões de pessoas. Atualmente, o tratamento é limitado e apresenta uma série de inconvenientes que vão desde a alta toxicidade dos fármacos disponíveis até custo elevado do tratamento, justificando assim, a busca por novos fármacos. As proteases são importantes alvos-terapêuticos e representam 3,4% dos medicamentos aprovados no mercado fazendo com que essa classe de enzima seja amplamente estudada. Nas Leishmanias, a principal cisteíno-protease é CPB, ela está relacionada a diversas funções desde nutricional até a infecção das células dos hospedeiros. Usando a estratégia de reposicionamento de fármacos foi identificado por nosso grupo o fármaco bortezemib, usado no tratamento de mieloma múltiplo, como um promissor protótipo inibidor da CPB (IC50 = 6,3 ± 1,1 µM; EC50 = 1,0 ± 0,2 µM). A partir deste protótipo, modificações moleculares assistidas por métodos computacionais foram propostas a fim de otimizar as propriedades para melhor interação com CPB, sem as ações no proteossoma humano 26S – alvo do protótipo bortezomib. Nesta proposta, os compostos mais promissores identificados nos modelos computacionais serão sintetizados e avaliados quanto a capacidade de inibição da enzima CPB. Ademais, os novos derivados serão avaliados contra as formas amastigotas Leishmania donovani e Leishmania amazonensis. A citotoxicidade e o índice de seletividade serão determinados usando macrófagos murinos. Espera-se que os novos compostos possam se constituir uma alternativa ao tratamento desta terrível doença negligenciada.
Palavras-chave
leishmania, fármacos, Fármacos anti-infecciosos